2026-09-08T16:20:03Z https://rmsj.ru/rmsj/ru/oai
oai:rmsj.ru:article/33 2026-08-25T13:57:56Z rmsj:OS
rmsjrmsjРоссийский медико-социальный журналRussian Medical and Social JournaladminadminМосковский медико-социальный институт имени Ф.П. ГаазаRU2658-77182658-772610.35571/RMSJ.2019.1.00233Original articlesОригинальные статьиВыявление BRCA- и CHEK2-ассоциированных форм рака молочной железы и рака яичников у женщин в амбулаторной клинической практике врача-онкологаIdentification of BRCA- and CHEK2-related breast cancer and ovarian cancer in women in outpatient oncology clinical practiceКиричекСветлана Геннадьевна

Burdenko Main Military Clinical Hospital — Surgery and Oncology Dept, Consultative and Diagnostic center, resident, M.D.

ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь имени Н.Н. Бурденко» Минобороны России — хирургическое отделение, Консультативно-диагностический центр, врач-онколог

КиричекАндрей АндреевичКорабельниковДаниил Иванович

Moscow Medical - Social Institute named after Friedrich Haass — Rector

АНО ДПО "Московский медико-социальный институт имени Ф.П. Гааза" — Ректор

ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь имени Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Москва, РоссияАНО ДПО "Московский медико-социальный институт имени Ф.П. Гааза", Москва, Россия2019010720191142230Received: 2952019Copyright (c) 2019 Российский медико-социальный журнал2019Российский медико-социальный журнал<a rel="license" href="https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/"><img alt="Лицензия Creative Commons" src="//i.creativecommons.org/l/by-nc-sa/4.0/88x31.png" /></a><p>Это произведение доступно по <a rel="license" href="https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/">лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-ShareAlike» («Атрибуция — Некоммерческое использование — На тех же условиях») 4.0 Всемирная</a>.</p>Актуальность. Согласно современным взглядам, рак молочной железы (РМЖ) не является единообразным заболеванием и включает несколько биологических подтипов. Рак яичников (РЯ) также характеризуется разнообразием молекулярно-генетических нарушений. Оба заболевания являются основными причинами смерти у женщин в возрасте 40-49 и 50-59 лет. Цель исследования: оценить частоту распространенности мутаций в генах BRCA1/2 и CHEK2 у больных РМЖ и РЯ, а также в популяции женщин, страдающих доброкачественными новообразованиями молочных желез, и проанализировать их клинико-морфологические корреляции с характеристиками заболеваний в рутинной клинической практике врача-онколога амбулаторного звена. Материалы и методы. В исследование были включены 76 женщин, наблюдающихся у онколога КДЦ ГВКГ им. академика Н.Н. Бурденко (г. Москва) на протяжении 2016 – 2019 годов, которые были разделены на три группы. Первые две группы составили больные, страдающие РМЖ (n=20) и РЯ (n=17); в контрольную группу включили 40 женщин с доброкачественными новообразованиями молочных железы (фиброзно-кистозной мастопатией: n=29, фиброаденомой: n=11), не имеющих в анамнезе перенесенных онкологических заболеваний любой локализации. У одной женщины был первично-множественный метахронный рак молочной железы и яичников. Всем женщинам была проведена ДНК-диагностика герминальных патогенных мутаций 185delAG, 300T>C (Cyse61Gly), 2080delA, 3819delGTAAA, 3875delGTCT, 4153delA, 5382InsC в гене BRCA1, мутации 6174delT в гене BRCA2 и мутаций IVS2+1G>A, I157T и IVS2+1G>A в гене CHEK2 с использованием метода полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (набор реагентов ОнкоГенетика, компании ДНК-Технология). Результаты. Мутации в гене BRCA1 были обнаружены у 4 (20%) больных РМЖ, 3 (17,6%) больных РЯ и у 1 (2,5%) женщины с фиброаденомой молочной железы. Мутации в гене BRCA2 были выявлены у 2 (10%) женщин в группе РМЖ и 1 (2,5%) с фиброаденоматозом молочных желез. Мутации в гене CHEK2 были выявлены у 3 (15%) больных РМЖ, все случаи были представлены мутацией I157T. В контрольной группе женщин с доброкачественными новообразованиями все случаи мутаций BRCA1 и BRCA2 (n=2) были ассоциированы с развитием фиброаденомы молочных желез в молодом возрасте до 30 лет. Риск носительства мутаций в генах BRCA и CHEK2 оказался значимо выше в группе больных РМЖ (45%, ОР 9,0, 95% ДИ: 2,14 – 37,8) по сравнению с контрольной группой женщин с доброкачественными новообразованиями молочных желез (5%, p < 0,001). В группе больных РЯ риск носительства мутаций был также выше (17,6%, ОР 3,53, 95% ДИ: 0,65 – 19,26), чем в контрольной группе (5%), но различие не достигло достоверных различий (p = 0,151). Результаты генотипирования BRCA и CHEK2 прямо коррелировали (r = 0,423) с семейным анамнезом: мутации чаще выявлялись у женщин с семейной отягощенностью онкологическими заболеваниями (42,9% против 7,3%, p = 0,001). У женщин с выявленными мутациями наблюдался повышенный риск раннего развития онкологических заболеваний в возрасте до 50 лет (69,2%, ОР 4,33, 95% ДИ: 1,64 – 11,36, p = 0,003) по сравнению с носителями дикого типа генов BRCA и CHEK2 (16%). Единственный случай первично-множественных метахронных злокачественных опухолей молочной железы и яичников, а также случаи двухстороннего поражения молочных желез были выявлены только среди носителей мутаций BRCA1/2. Частота распространенности форм опухоли с высокой степенью злокачественности была выше среди больных с мутациями BRCA и CHEK2 (63,6%, ОР 2,45, 95% ДИ: 0,87 – 6,90), чем с диким типом генов (47,1%), однако различие не достигло достоверной значимости (p = 0,141). Заключение. Полученные нами результаты свидетельствуют об актуальности и значимости выявления в рутинной клинической практике BRCA- и CHEK2-ассоциированных форм заболеваний у женщин с РМЖ и РЯ. Подавляющее большинство случаев заболеваний у носителей мутаций в генах BRCA1/2 и CHEK2 обнаруживается в трудоспособном и репродуктивном возрасте женщин и сопряжены с неблагоприятными характеристиками – высокой степенью злокачественности и меньшей выживаемостью.Introduction. Currently breast cancer is considered a heterogeneous disease and spectrum of several biological subtypes. Ovarian cancer is also characterized by a variety of molecular genetic alterations. Both diseases remain the leading specific causes of death in age group 40-49 and 50-59 for females. Objective: to evaluate the frequency of mutations in the genes BRCA1/2 and CHEK2 in patients with breast cancer and patients with ovarian cancer, as well as in women with benign neoplasms of the mammary glands, and to analyze their clinical and morphological correlations with the disease characteristics in the routine clinical practice of an outpatient oncologist. Patients and Methods: Seventy-six women were included in the present analysis. All of them were observed by the oncologist in Consultative and diagnostic center of Burdenko Main Military Clinical Hospital (Moscow) between January 2016 and May 2019, and were divided in three groups: patients with breast cancer (n=20), patients with ovarian cancer (n=17) and control group of women with benign neoplasms of the mammary glands (fibrocystic mastopathy in 29, breast fibroadenoma in 11), with no history of any oncological disease. One patient has metachronous malignant neoplasms of independent (primary) multiple sites: breast and ovarian cancer. All women were genotyped for pathogenic germline mutations 185delAG, 300T>C (Cyse61Gly), 2080delA, 3819delGTAAA, 3875delGTCT, 4153delA, 5382InsC in the gene BRCA1, mutation 6174delT in the gene BRCA2 and mutations IVS2+1G>A, I157T and IVS2+1G>A in the gene CHEK2 by polymerase chain reaction real-time using a set “OncoGenetics” (LLC «Research and Production Company DNA-Technology», Russia, registration certificate № 2010/08415). Results: Pathogenic germline BRCA1 mutations were identified in 4 (20%) patients with breast cancer, 3 (17,6%) patients with ovarian cancer and 1 (2,5%) women with breast fibroadenoma. Pathogenic germline CHEK2 mutations were identified in 3 (15%) patients with breast cancer, all cases were represented by the I157T mutation. In the control group carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations (n=2) were associated with early onset development of breast fibroadenoma in the age before 30 years. The risk of BRCA or CHEK2 mutated genes was significant higher in patients with breast cancer (45%, HR 9.0, 95% CI: 2.14 - 37.8) compared with the control group of women with benign breast tumors (5%, p <0.001). The risk of BRCA or CHEK2 mutations was also higher in patients with ovarian cancer (17.6%, HR 3.53, 95% CI: 0.65 – 19.26) compared with the control group (5%), but the difference did not reach significance (p=0.151). Genotyping BRCA and CHEK2 results were correlated (r = 0.423) with a family history: mutations were more often detected in women with a family history of cancer (42.9% versus 7.3%, p = 0.001). Women with identified mutations showed an increased risk of early onset cancer development before the age of 50 years (69.2%, HR 4.33, 95% CI: 1.64 - 11.36, p = 0.003) compared with wild-type carriers BRCA and CHEK2 genes (16%). The only case of primary multiple metachronous malignant tumors of the breast and ovaries, as well as cases of bilateral breast cancer lesions were detected only among carriers of BRCA1/2 mutations. The prevalence of aggressive high grade cancer was higher in patients with BRCA and CHEK2 mutations (63.6%, HR 2.45, 95% CI: 0.87 - 6.90) than in patients with wild type genes (47.1 %), however, the difference did not reach significance (p = 0.141). Conclusions: Our results have shown the relevance and value of identifying for BRCA- and CHEK2-related breast cancer and ovarian cancer in women in everyday clinical practice. The vast majority of cases of breast and ovarian cancer among carriers of BRCA1/2 and CHEK2 mutations are found in the working and reproductive age of women and are associated with unfavorable disease characteristics - high grade and lower survival.Keywordsbreast cancerovarian cancerbreast fibroadenomaBRCACHEK2age at diagnosisgrade tumorКлючевые словарак молочной железырак яичниковфиброаденома молочной железыBRCACHEK2возраст манифестациистепень злокачественности опухолиissue-coverKrykov EV, Chaplyuk AL, Koryakin SV et al. General approaches to the formulation of the diagnosis of malignant neoplasm in the conduct of military medical examination. Voenno-meditsinskii jurnal [Military Medical Journal]. 2017;338(12):13-17 (In Russ.).Zaridze DG, Kaprin AD, Stilidi IS Dynamics of morbidity and mortality from malignant tumors in Russia. J Voprosy onkologii [Problems in oncology]. 2018;64(5):578-591 (In Russ.).Semiglazov VF. Strategy of treatment for breast cancer based on biological subtypes’ identification. J Voprosy onkologii [Problems in oncology]. 2011;57(5):542-552 (In Russ.).Bateneva YI, Filippova MG, Tyulyandina AS et al. High rate of mutations in the BRCA1, BRCA2, CHEK2, NBN, and BLM genes in Russian ovarian cancer patients. J Opuholi ženskoj reproduktivnoj sistemy [Tumors of female reproductive system]. 2014;(4):51-56. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.17650/1994-4098-2014-0-4-51-56Grigoruk OG, Pupkova EE, Bazulina LM, Lazarev AF. Serous ovarian carcinoma. Cytological and immunocytochemical and molecular genetic diagnostics. J Opuholi ženskoj reproduktivnoj sistemy [Tumors of female reproductive system]. 2016;12(2):70-76. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.17650/1994-4098-2016-12-2-70-76Shattuck-Eidens D, Oliphant A, McClure M et al. BRCA1 sequence analysis in women at high risk for susceptibility mutations. Risk factor analysis and implications for genetic testing. JAMA 1997;278(15):1242-1250. PMID: 9333265.Bateneva EI, Meshcheryakov AA, Lyubchenko LN et al. Frequencies of eleven BRCA1 and BRCA2 mutations in random sample of russian breast cancer patients. Uralsky meditsinsky jurnal [Ural Medical Journal] 2011;3(81):69-73. (In Russ.).Christgen M, Länger F, Kreipe H. Histological grading of breast cancer. Pathologe. 2016;37(4):328-36. (In Germ.). doi: https://doi.org/10.1007/s00292-016-0182-8Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington CS, Young RH WHO classification of tumours of female reproductive organs, 4th ed. IARC, Lyon, 2014.Nelson HD, Pappas M, Cantor A et al. Risk Assessment, Genetic counseling, and genetic testing for BRCA-related cancer in women: updated evidence report and systematic review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2019;322(7):666-685. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2019.8430.Tang EY, Trivedi MS, Kukafka R et al Population-based study of attitudes toward BRCA genetic testing among Orthodox Jewish women. Breast J. 2017;23(3):333-337. DOI: https://doi.org/10.1111/tbj.12736.Kaprin AD,. Starinskiy VV, Petrova GV. Malignant tumors in Russia in 2017 (morbidity and mortality). Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena - filial FGBU “NMIRTS” Minzdrava Rossii, 2018. 250 p. (In Russ.).Ford D, Easton DF, Stratton MR et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. Am J Hum Gen 1998;62(3):676-89. doi: https://doi.org/10.1086/301749. PMID: 9497246.Eerola H, Heinonen M, Heikkilä P et al. Basal cytokeratins in breast tumours among BRCA1, BRCA2 and mutation-negative breast cancer families. Breast Cancer Res 2008;10(1):17Robson M, Levin D, Federici M et al. Breast conservation therapy for invasive breast cancer in Ashkenazi women with BRCA gene founder mutations. J Natl Cancer Inst 1999;91(24):2112 7. doi: https://doi.org/10.1093/jnci/91.24.2112. PMID: 10601383.Graeser MK, Engel C, Rhiem K et al. Contralateral breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol 2009;27(35):5887 5892. doi: https://doi.org/10.1200/JCO.2008.19.9430. PMID: 19858402.Kirichek AA, Lyubchenko LN, Matveev VB. Risk-adapted approach to prostate cancer screening. Onkourologiya [Cancer Urology]. 2018;14(2):109-121. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.17650/1726-9776-2018-14-2-109-121Kopnin BP. Tumor suppressor and mutated genes. In: Zaridze DG. Tumorigenesis. Moscow: Medicina, 2004:125-126. (In Russ.).Imyanitov EN. Molecular diagnosis in oncology. Moleculyarnaya biologiya [Molecular Biology]. 2008;42(5):687-698. (In Russ.).