ВведениеЗаболевания, ассоциированные с секрецией парапротеинов, часто сопровождаются поражением почек. Поражение почек может быть осложнением ранее диагностированного заболевания или являться его первым проявлением. Их можно разделить на 3 основные группы: предзаболевания, онкологические (в основном онкогематологические) заболевания и неонкологические заболевания.Моноклональная гаммапатия неясного генеза (monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS) и асимптоматическая (тлеющая) миелома относятся к предзаболеваниям. К онкологическим заболеваниям, в том числе онкогематологическим относятся: рак легких, желудка, почки, тимома, урогенитальный рак, В-клеточные лимфопролиферативные заболевания (множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, солитарная плазмоцитома, лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки, фолликулярная лимфома, диффузная В-крупноклеточная лимфома, хронический лимфолейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома), Т-клеточные лимфомы, болезнь тяжелых цепей [1].Неонкологические заболевания включают амилоидоз, болезнь Кастлемана, парапротеинемическая полинейропатия, POEMS-синдром, криоглобулинемия с продукцией моноклонального ревматоидного фактора, Холодовая гемолитическая анемия (моноклональная), микседематозный лишай (склеромикседема), аутоиммунный тиреоидит Хашимото и др. Среди лимфопролиферативных заболеваний повреждение почек с нарушением их функции чаще всего встречается при множественной миеломе (ММ), Макроглобулинемии Вальденстрема (МВ), неходжкинских лимфомах. Множественная миелома составляет 1,3% всех злокачественных новообразований и 15 % гематологических злокачественных опухолей [2]. У пациентов с секретирующей ММ в сыворотке крови появляется парапротеин – моноклональный белок, или его фрагменты – свободные легкие цепи (СЛЦ), которые также можно определить в сыворотке крови и моче. Повреждение почек – распространенное осложнение ММ. Почечная недостаточность развивается у 20–40 % пациентов с ММ и является прогностически неблагоприятным фактором, расценивается как 2-я по частоте причина смерти больных после инфекционных осложнений [3].В структуре поражения почек при ММ миеломная нефропатия составляет 60-80 %. В патогенезе миеломной нефропатии значительную роль играет высокая концентрация СЛЦ в сыворотке крови и экскреция их в просвет почечных канальцев [4]. Риск развития миеломной нефропатии высок при концентрации моноклональных СЛЦ в сыворотке более 500–1000 мг/л, количестве белка Бенс-Джонса (BJ) в моче >2 г/сут [5]. Клинически миеломная нефропатия чаще всего проявляется протеинурией, почечной недостаточностью и, реже, нефротическим синдромом, гематурией. Развитию почечной недостаточности предшествует более или менее длительная протеинурия с наличием белка BJ. Выявление даже следовой секреции белка BJ играет важную роль в правильной диагностике и своевременном выявлении осложнений заболевания, в частности, болезней отложения моноклональных СЛЦ с поражением почек и первичного АL-амилоидоза. Генез этих осложнений обусловлен образованием депозитов моноклональных СЛЦ. Морфологические изменения гетерогенны. Миеломная цилиндр-нефропатия (cast-нефропатия, миеломная почка) встречается до 80 % случаев, AL-амилоидоз – в 10–20 %, болезнь депозитов легких цепей диагностируют у 5–10 % больных. Возможны редкие варианты почечной патологии: парапротеинассоциированный гломерулонефрит, иммунотактоидная нефропатия, хронический тубулоинтерстициальный нефрит, плазмоклеточная инфильтрация [2]. Вариант поражения почек определяется физико-химическими характеристиками моноклональных белков. При большой массе опухоли происходит секреция значительного количества моноклональных Ig или их фрагментов (СЛЦ), при заболеваниях с низкой пролиферативной активностью и низкой степенью злокачественности патогенность моноклональных белков определяется не их количеством, а структурными особенностями [6].Моноклональная гаммапатия неопределенного значения (МГНЗ, monoclonal gammopathies of undetermined significance - MGUS) может быть диагностирована у большинства пациентов за несколько лет до развития ММ  [7,8]. Термин  введен R. Kyle в 1978 г. [9]  для обозначения состояния, характеризующегося наличием в сыворотке крови небольшого количества М-протеина, и которое, долгое время оставаясь доброкачественным, является предстадией множественной миеломы и других лимфопролиферативных заболеваний [10].Моноклональная гаммапатия почечного значения (МГПЗ, monoclonal gammopathy of renal significance - MGRS) была выделена в 2012 году N. Leung и соавторами в отдельную группу почечной патологии для того, чтобы вывести ряд состояний, при которых повреждение почек М-компонентом привело к почечной недостаточности, из группы «доброкачественных» МГНЗ. Выделение МГПЗ как отдельной группы почечной патологии позволило определить причинно-следственные связи малых В-клонов с поражениями почек, главным образом за счет секретируемых этими клонами Ig или их фрагментов, без непосредственной связи с пролиферацией В-клеток [11].Поражение почек при лимфомах встречается реже, чем при ММ, частота достоверно неизвестна [12]. При неходжкинских лимфомах поражение почек обнаруживается в основном при прогрессировании или рецидиве заболевания. Чаще всего вовлечение почек диагностируется при хроническом лимфолейкозе/лимфоме из малых лимфоцитов (40 %), несколько реже – при  неходжкинских лимфомах (диффузной В-крупноклеточной лимфоме и NK/T-клеточной лимфоме (20 %) [13]. Морфологически выявляется лимфоидная инфильтрация, гломерулопатии, AL-амилоидоз, тромботическая микроангиопатия. Не исключается роль парапротеина, СЛЦ, криоглобулинов в генезе нефропатии при лимфомах [14]. Реже, при злокачественных лимфомах возможно развитие гломерулонефрита без парапротеинемии и криоглобулинемии, в результате аутоиммунного поражения [15].Влияние типа секретируемого парапротеина и его роль в патогенезе поражения почек при множественной миеломе и других плазмоклеточных дискразиях к настоящему времени недостаточно изучено.Цель: исследовать взаимосвязи между уровнем секреции моноклонального парапротеина, его типом и поражением почек при ММ и других лимфопролиферативных заболеваний. Материалы и методыПроведен ретроспективный анализ данных медицинской документации 108 пациентов (81 мужчины и 27 женщин) в возрасте 31–86 лет (медиана 62,5 года), прошедших лечение в отделениях гематологического центра и отделения гемодиализа ГВКГ им. Н.Н. Бурденко. В исследование были включены пациенты с лимфопролиферативными заболеваниями, течение которых сопровождалось парапротеинемией, у 78 из них была диагностирована нефропатия, хроническая болезнь почек (ХБП). Группу сравнения составили 30 пациентов без повреждения почек. В исследовании оценивали общий соматический статус по шкале ECOG[1], клинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, иммунохимические анализы крови и мочи, хромосомные аберрации и мутационный статус, результаты морфологического и цитогенетического исследований костного мозга, результаты лучевых методов исследований. Диагностику ХБП проводили в соответствии с клиническими рекомендациями KDIGO 2012 (Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease) [16]. Из 108 пациентов у 91 из них (84,3 %) диагностировалась ММ, у 2 (1,9 %) - солитарная плазмоцитома,  у 3 (2,8 %)  - лимфоплазмоцитарная лимфома,  у 2 (1,9 %) - плазмоклеточный лейкоз, у 6 (5,6 %) - макроглобулинемия Вальденстрема, у 1 (0,9 %) - хронический лимфолейкоз, у 1 (0,9 %) - Т-клеточная лимфома, у 1 (0,9 %) - фолликулярная лимфома, у 1 (0,9 %) - диффузная В-крупноклеточная лимфома. Статистическую обработку результатов исследования осуществляли с использованием приложения Microsoft Excel и пакета статистического анализа данных Statistica 10 для Windows (StatSoft Inc., США). Анализировали временные параметры всех больных, включенных в исследование, под точкой отсчета понимали начало терапии в условиях ГВКГ им. Н.Н. Бурденко. Различия считали статистически значимыми при p <0,05. Значимость различий между группами по частоте достижения объективного ответа выполнена с помощью непараметрического c2-критерия. Результаты При оценке общего соматического статуса по ECOG из 108 пациентов ECOG 2 имели 45 (41,7 %), ECOG 3 – 41 (38,0 %), ECOG 4 – 7 (38,0 %) больных. Очаги деструкции в костях выявлены у 82 (75,9 %), мягкотканый компонент зафиксирован у 42 (38,9 %) больных. Для дифференциальной диагностики 13 пациентам проводилось исследование хромосомных аномалий по методу FISH (fluorescence in situ hybridization - флуоресцентная гибридизация in situ). У 8 (61,5%) из 13 была обнаружена del (13q) и в 1 (7,7%) – del (17p). Из 30 пациентов без ХБП, 10 (9,3 %) относились к группе высокого риска развития ХБП. ХБП III стадии диагностирована у 28 (35,9 %) пациентов, IV стадии – у 14 (17,9 %), V стадии – у 19 (24,4 %). У 91 пациента диагностированы сопутствующие заболевания, которые могли являться предраспологающими факторами к развитию поражения почек (табл. 1). Таблица 1. Сопутствующие заболевания (n = 91)Table 1. Concomitant diseases (n=91)ЗаболеваниеDiseasen%Кисты почекKidney cists2426,4Рак левой почки Т2N0М0Kidney cancer T2N0M011,1Хронический пиелонефритChronic pyelonephritis1112,1Мочекаменная болезньUrolithiasis1415,4Удвоение почекDuplex kidney22,2НефроптозNephroptosis22,2Липома правой почкиKidney lipoma11,1Сахарный диабетDiabetes 1718,7Гипертоническая болезньHypertonic disease6874,7Ишемическая болезнь сердца Coronary heart disease5358,2ВсегоTotal91100Медиана скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по Кокрофту–Голту у 108 пациентов составила 39,0 мл/мин (интерквантильный размах 4,4–182,4 мл/мин). У 61 (56,5 %) пациента СКФ была менее 60 мл/мин (табл. 2).Таблица 2. Скорость клубочковой фильтрации по Кокрофту–Голту (n = 108)Table 2. Cockroft-Gault glomerular filtration rate (n=108)ПоказательTestn % Скорость клубочковой фильтрации, мл/минGlomerular filtration rate, ml|min<606156,5≥604743,5Медиана уровня β2-микроглобулина (определен у 99 пациентов) – 6,18 мг/л, интерквантильный размах – 1,9–72,8 мг/л. Уровень β2-микроглобулина ≥3,5 мг/л, но <5,5 мг/л отмечен у 22 (22,2 %) пациентов; ≥5,5 мг/л – у 56 (56,6 %) пациентов. Медиана уровня общего белка в крови составила 79,5 г/л, интерквантильный размах – 45–160 г/л. Уровень общего белка >90 г/л зафиксирован у 40 (37 %) пациентов. Уровень альбумина определяли у 107 пациентов, медиана – 46,7 г/л, интерквантильный размах – 23–70,4 г/л. У  25 (23,4 %) больных альбумин ≤35 г/л. С-реактивный белок определен у 78 пациентов, медиана – 7,7 мг/л. Уровень креатинина составил 37–1936 мкмоль/л, медиана – 125,5 мкмоль/л. Уровень креатинина ≥177 мкмоль/л имели 35 (32,4 %) пациентов. Уровень калия был определен у 85 пациентов, медиана – 4,5 ммоль/л, интерквантильный размах – 2,4–6,9 ммоль/л. Уровень калия 3,5–5,4 ммоль/л зафиксирован у 70 (82,4 %) пациентов, >5,4 ммоль/л – у 13 (15,3 %). Общий кальций был определен у 100 больных, медиана – 2,3 ммоль/л, интерквантильный размах составил 1,0–3,3 ммоль/л. Уровень кальция >2,5 ммоль/л наблюдался у 20 (20 %) пациентов. В таблице 3 отражены результаты исследования β2-микроглобулина и альбумина.Таблица 3. Показатели β2-микроглобулина и альбуминаTable 3. β2-microglobulin and albumin analysesПоказательTestРезультатResultn%   n = 99β2-микроглобулин, мг/л β2-microglobulin, mg/l <3,53,5 – 5,5>3,521225621,222,256,6  n = 107Альбумин, мг/л Albumin, mg/l≤35>35258223,476,6Уровень белка в моче составил 0–27,3 г/л. Протеинурия ≥0,1 г/л наблюдалась у 85 (78,7 %) пациентов. Медиана уровня гемоглобина у 108 пациентов составила 98 г/л, интерквантильный размах – 40–186 г/л. Гемоглобин <100 г/л определялся у 55 (50,9 %) пациентов. Тромбоциты <100 ´ 109/л у 10 (9,3 %) пациентов, медиана – 186,5 ´ 109/л, интерквантильный размах – 19–480 ´ 109/л. Скорость оседания эритроцитов по Вестергрену определена у 75 пациентов, >20 мм/ч отмечена у 67 (89,3 %) пациентов. Виды парапротеинов, которые определялись в сыворотке крови пациентов с ЛПЗ и ХБП, и уровень их секреции представлены в таблице (тал. 4).Таблица 4. Типы парапротеинов в крови у пациентов c ХБПTable 4. Blood Paraproteins in patients with CKDПоказательTestЕд. измеренияUnitn РезультатResultM + σMe (Q25-Q75)IgGκ г/л (g/l) 2537,2 + 26,740,3 (16,3 – 53,1)IgGλ  г/л (g/1825,8 + 22,118,8 (10,2 – 38,7)IgAκ  г/л (g/l) 731,7 + 1526,6 (18,6 – 46,7)IgAλ  г/л (g/l) 528,2 + 18,422,8 (17,1 – 45,2)IgМκ г/л (g/l) 232,1 + 18,532,1 (19 – 45,1)IgMλ  г/л (g/l) 215,5 +  2,815,5 (13,5 – 17,5)IgDλ  г/л (g/l) 55,4 +  8,80 (0 – 6,6)BJκ г/л (g/l) 12 2,0 + 3,11,3 (0,1 – 2,6)BJλ г/л (g/l)103,8 + 2,74,2 (1,4 – 5,1)CЛЦκ FLCκмг/л (mg/l)212819,6 + 6920,4137 (16,6 – 2003)СЛЦλ     FLCλмг/л (mg/l)222005,7 + 3896,4435,5 (9,6 – 1640)κ/λ  мг/л (mg/l)1311 + 19,31,6 (0,2 – 6,8)Примечание. СЛЦ – свободные легкие цепи. М – среднее арифметическое; σ – стандартное отклонение; Ме – медиана; Q25-Q75 – межквартильный размах.Note.  FLC – free light chains; M – arithmetic mean; Me – median; Q25-Q75 – interquartile rangе.У 36 пациентов с ХБП в моче определялся белок BJ (М 58,3 мг/л, σ ±25,1 мг/л, медиана 61,7 мг/л, межквартильный размах 43,0–83,9 мг/л). Моноклональные секреции парапротеинов у пациентов с ЛПЗ без ХБП представлены в таблице (табл. 5). Таблица 5. Типы парапротеинов в крови у пациентов без ХБПTable 5. Blood Paraproteins in patients without CKDПоказательTestЕд. измеренияUnit n РезультатResultM + σMe (Q25-Q75)IgGκг/л (g/l) 843,9 +  20,148,2 (33,5 – 58,1) IgGλг/л (g/815,4 + 14,511,4 (4,5 – 24,6) IgAκг/л (g/l) 544,0 + 19,552,4 (46,0 – 54,8) IgAλг/л (g/l) 118,1– IgМκг/л (g/l) 110,4– IgMλг/л (g/l) 138,4– IgDλг/л (g/l) 1следовая секрецияtrace secretion– BJκг/л (g/l) 50,4 +  0,50,2 (0,2 – 0,5) BJλг/л (g/l)10,7– CЛЦκFLCκмг/л (mg/l)116634 +  20283 69,5 (2,0 – 1308) СЛЦλFLCλмг/л (mg/l)111074,4 +  206020,7 (9,0 – 2000)κ/λмг/л (mg/l)821,6 +  52,02,0 (0,7 – 8,9) Примечание. СЛЦ – свободные легкие цепи. М – среднее арифметическое; σ – стандартное отклонение; Ме – медиана; Q25-Q75 – межквартильный размах.Note.  FLC – free light chains; M – arithmetic mean; Me – median; Q25-Q75 – interquartile rangе.У 5 пациентов без ХБП в моче определялся белок BJ (М 56,8 г/л, σ ±20,1 г/л, медиана 45,2 г/л, межквартильный размах 41,9–68,8 г/л). В моче у 1 пациента определялись СЛЦ, в связи с чем данные по экскреции СЛЦ с мочой не представлены. В табл. 6 отражены фенотипические особенности моноклональных парапротеинов у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, отражены те показатели, у которых отмечена взаимосвязь. В табл. 6 отражена взаимосвязь между типом моноклональных парапротеинов и хронической почечной недостаточностью у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями.Таблица 6. Фенотипические особенности моноклональных парапротеинов у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниямиTable 6. Phenotypic features of monoclonal paraproteins in patients with lymphoproliferative diseases ХБПCKDBJκBJλIgGκIgАκСЛЦκFLCκnМ ± σМе (Q25–Q75)n М ± σМе (Q25–Q75)nМ ± σМе (Q25–Q75)nМ ± σМе (Q25–Q75)nМ ± σМе (Q25–Q75) Есть Yes50,4 ± 0,50,2 (0,2–0,5)10,7 ± 00,7 (0,7–0,7)843,9 ± 20,148,2 (33,5–58,1)544,0 ± 19,552,4 (46,0–54,8)116634,9 ± 2028369,5 (2,0–1308)НетNo122,0 ± 3,11,3 (0,1–2,6)103,8 ± 2,74,2 (1,4–5,1)2537,2 ± 26,740,3 (16,3–53,1)731,7 ± 15,026,6 (18,6–46,7)212819,6 ± 6920,4137 (16,6–2003)ВсегоTotal171,6 ± 2,70,5 (0,1–1,4)113,5 ± 2,74,0 (0,7–5,1)3338,8 ± 25,141,1 (16,5–53,1)1236,8 ± 17,446,3 (20,5–50,3)324131,1 ± 12922,892,6 (15,9–1655,5) Примечание. СЛЦ – свободные легкие цепи; М – среднее арифметическое; σ – стандартное отклонение; Ме – медиана; Q25–Q75 – межквартильный размах.Note.  FLC – free light chains; M – arithmetic mean; Me – median; Q25-Q75 – interquartile rangе.Число пациентов без ХБП и с ХБП с наличием белка BJκ составило 16,7 и и 14,1 % соответственно (c2 = 0,1; р = 0,7), что статистически незначимо; с наличием белка BJλ – 3,3 и 12,8 % (c2 = 2,5; р = 0,1), что статистически незначимо, но есть тенденция к повреждающему воздействию на почки; с наличием белка BJ в моче – 16,7 и 46,2 % (c2 = 8,6; р = 0,003), что статистически значимо. Таким образом, можно сделать вывод о том, что выделение белка BJ с мочой является диагностическим и прогностическим критерием при повреждении почек.Число пациентов без ХБП и с ХБП с секрецией моноклонального парапротеина, представленного IgGκ, составило 26,7 и 30,8 % соответственно (c2 = 0,2; р = 0,7), с секрецией моноклонального парапротеина IgGλ – 26,7 и 23,1 % (c2 = 0,2; р = 0,7), что статистически незначимо.Число пациентов без ХБП и с ХБП с секрецией парапротеина IgАκ – 16,7 и 9,0 % соответственно (c2 = 0,3; р = 0,25), IgАλ – 3,3 и 6,4 % (c2 = 0,4; р = 0,5), что статистически незначимо. Моноклональные парапротеины, представленные IgDλ, IgМκ и IgМλ, встречались у небольшого числа пациентов: IgDλ – у 5 (интерквантильный размах от 20,3 г/л до следового количества); IgDκ – ни у одного; IgМκ – у 3 (интерквантильный размах 45–10,4 г/л); IgМλ – у 3 (интерквантильный размах 38,4–13,5 г/л).Пациенты без ХБП и с ХБП с секрецией СЛЦλ составили 36,7 и 28,2 % соответственно (c2 = 0,7; р = 0,4), с секрецией СЛЦκ – 36,7  и 26,9 % (c2 = 0,98;  р = 0,32), т. е. статистической значимости не выявлено. Соотношение СЛЦκ/λ в группах пациентов без ХБП и с ХБП – 26,7 и 16,7 % соответственно (c2 = 1,38;  р = 0,23), что статистически незначимо. При оценке связи парапротеинов и СЛЦ с развитием ХБП (р >0,05) статистически значимых различий между 2 группами пациентов не выявлено, отсутствует достоверная взаимосвязь поражения почек и типа парапротеина. При сравнении в 2 группах (с ХБП, без ХБП), у которых выявили определенный тип парапротеина, использовали непараметрический статистический критерий Манна–Уитни (U-test), при этом статистически значимых различий не получено.Для оценки статистической взаимосвязи между типом парапротеина, СЛЦ и наличием ХБП использовали метод корреляционного анализа Спирмена (табл. 7). Таблица 7. Коэффициент корреляции для пациентов с хронической болезнью почекTable 7. Correlation coefficient for patients with chronic kidney disease IgGκIgDλIgGλBJλIgАκIgАλBJκСЛЦλFLCλСЛЦκ/λFLCκ/λСЛЦκFLCκВJСКФGFR0,250,03–0,17–0,310,320,42–0,35–0,130,08–0,21–0,07ХБПCKD–0,17–0,130,210,3–0,360,130,220,10–0,060,150,06Примечание. СКФ – скорость клубочковой фильтрации; ХБП – хроническая болезнь почек.Note. GFR – glomerular filtration rate; СKD – chronic kidney disease. Отмечена отрицательная корреляция СКФ с СЛЦκ в крови (r = –0,21), СКФ с СЛЦλ в крови (r = –0,13), а также СКФ с белком BJκ (r = –0,35), СКФ с белком BJλ (r = –0,31), что может свидетельствовать о тенденции к повреждающему воздействию на почки СЛЦ и белка BJ. Также отмечена отрицательная корреляция секреции моноклонального парапротеина, представленного IgАκ, в крови с ХБП (r = –0,36), что может свидетельствовать об отсутствии взаимосвязи между количеством парапротеина класса IgАκ и развитием повреждения почечных структур у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. Коэффициент корреляций между парапротеином IgGκ и СКФ составил r = 0,25, что говорит о меньшем влиянии IgGκ на снижение СКФ.ОбсуждениеУ пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями с секрецией парапротеинов и развитием патологии почек чаще всего определялись парапротеины IgGκ и IgGλ, СЛЦ в крови и белок BJ в моче.   Парапротеины IgDλ, IgAλ, IgАκ и IgМκ определялись у меньшего количества пациентов. Следует отметить, что у пациентов с III стадией ХБП определялся наибольший уровень патологических Ig всех классов и их структурных компонентов и фрагментов, что характерно и для других лабораторных маркеров при ХБП [17,18,19]. Отмечена отрицательная корреляция СКФ c СЛЦ в крови, СКФ c белком BJ, что свидетельствует о тенденции к повреждающему воздействию на почки СЛЦ и белка BJ. Взаимосвязи между типом парапротеина и уровнем его секреции у пациентов лимфопролиферативными заболеваниями на основании проведенного корреляционного анализа выявить не удалось.      ЗаключениеПолученные результаты продемонстрировали отсутствие взаимосвязи между количественным уровнем секреции патологического моноклонального компонента, его клональности (моноклонального, олигоклонального) в соответствии с выявленным фенотипом, фенотипическими характеристиками патологического парапротеина и повреждением почек при парапротеинемических гемобластозах. Выявлена взаимосвязь между белками BJ, СЛЦ и повреждением почек.  [1] Шкала была разработана Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), которая с 2012 г. является частью группы по исследованию рака ECOG-ACRIN (ACRIN - American College of Radiology Imaging Network). Основные положения были опубликованы Charles Zubrod с соавт. в 1960 г.