Аннотация (русский):
Актуальность. Зуд кожный является частым симптомом заболеваний внутренних органов и вызывает значительное сниженное качества жизни больных. Цели: изучить структуру заболеваний внутренних органов, вызывающих ЗКХ у больных в стационарном многопрофильном медицинском учреждении, и особенности ЗКХ при этих заболеваниях; оценить эффективность различных схем лечения ЗКХ, выбранных с учетом заболеваний, его вызывающих; оценить возможность широкого применения в клинической практике числовой рейтинговой шкалы (Numeric Rating Scale) для оценки выраженности ЗКХ у больных с целью объективизации выраженности зуда при первичной диагностике и определения эффективности лечения. Пациенты и методы: в исследовании включено 125 больных, находящихся на стационарном лечении в ГВКГ им. Н.Н. Бурденко по поводу различных заболеваний, из них 20 (16 %) с хронической почечной недостаточностью, 17 (13,6 %) с заболеваниями печени, 24 (19,2 %) с миелопролиферативными, 32 (25,6 %) лимфопролиферативными и 32 (25,6 %) эндокринными заболеваниями. Для каждого больного с различной системной патологией была подобрана индивидуальная противозудная терапия с учетом заболеваний, вызывающих зуд. Эффективность схем лечения оценивалась по изменению выраженности зуда, определяемой при первичном и контрольных осмотрах. Промежуточная оценка эффективности лечения проводилась через 14 дней, при неэффективности или малой эффективности назначалась другая схема лечения или назначались дополнительные препараты. Заключительная оценка эффективности лечения проводилась через 30 дней терапии. Выраженность зуда оценивалась по числовой рейтинговой шкале (Numeric Rating Scale) - цифровой версии визуальной аналоговой шкалы (Visual Analogue Scale). Лечение считалось эффективным при снижении выраженности зуда не менее, чем на 3 балла после 30 дней лечения. Результаты. Наиболее эффективными препаратами в лечении зуда кожного хронического при хронической почечной недостаточности были сорбенты, габапентин и капсаицин в форме мази или крема, при холестазе – холестирамин, урсодезоксихолиевая кислота, рифампицин и такролимус в виде мази, при истинной полицитемии – блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов и стабилизатор мембраны тучных клеток кетотифен, при лимфоме Ходжкина и грибовидном микозе – стабилизатор мембраны тучных клеток кетотифен, габапентин и мази с глюкокортикостероидными добавками, при сахарном диабете – блокаторы H1-гистаминовых рецепторов, стабилизатор мембраны тучных клеток кетотифен и наружная терапия каламином, ментолом, капсаицином и глюкокортикостероидами, при гипотериозе – эмоленты. У больных с миелопролиферативными, лимфопролиферативными заболеваниями и гипертиреозом ЗКХ исчезал полностью только после эффективной терапии основного заболевания. Выводы. К каждой форме зуда и к каждому пациенту должна быть подобрана индивидуальная противозудная терапия. Самым эффективным методом лечения хронического кожного зуда при заболеваниях внутренних органов является успешная терапия основного заболевания. Числовая рейтинговая шкала является достоверной и надежной шкалой для измерения выраженности зуда, однако, не может учитывать всю сложность и особенности зуда.

Ключевые слова:
хронический кожный зуд, заболевания внутренних органов, лечение, числовая рейтинговая шкала

Введение

Зуд кожный (pruritus cutaneus) – заболевание, вызывающее потребность расчесывать кожу, которая возникает в результате стимуляции кожи каким-либо раздражителем. Определение кожного зуда как неприятного ощущения, приводящего к расчесыванию, ввел впервые в 1660 г. Samuel Hafenreffer (1587 - 1660). Зуд кожный хронический (ЗКЖ) определяется по рекомендациям Международного форума по изучению кожного зуда (International Forum for Study of Itch – IFSI) как зуд продолжительностью 6 недель или больше [1]. ЗКХ является частым симптомом у больных с заболеваниями внутренних органов и вызывает значительное сниженное качества жизни.

Диффузный зуд вызывается стимуляцией специфических немиелинизированных С-волокон, ограниченный зуд – нервных A-δ-волокон. Нервные окончания, ответственные за зуд, имеют множество конечных ветвей на границе дермы и эпидермиса и располагаются над болевыми нервными окончаниями. Дистальные ветви этих немиелинизированных волокон оканчиваются в нижнем слое эпидермиса, возможно, в области дермо-эпидермального соединения, где предположительно находятся «рецепторы зуда». Такие «рецепторы зуда» обнаружены только в коже, слизистых оболочках и роговой оболочке. Несмотря на схожее строение немиелинизированных С-волокон, отвечающих за зуд и боль, эти ощущения передаются различными C-волокнами, поэтому ощущение зуда не переходит в боль даже при интенсивной стимуляции рецепторов зуда. Раздражение одних С-концевых волокон провоцирует зуд, других – боль. Удаление эпидермиса приводит к невозможности вызвать зуд, но не боль. Зуд вызывает расчесывание, а боль – щажение пораженной области. Импульсы зуда передаются через С-концевые окончания в спинальные ганглии, где они посредством синапсов соединяются с зудоспецифическими вторичными нервными волокнами. После перекреста эти волокна продолжаются в переднебоковом спиноталамическом тракте и, проходя через таламус, заканчиваются в соматосенсорном участке коры головного мозга, в области постцентральной извилины. Зуд, провоцируемый гистамином, активирует участки коры головного мозга, обеспечивающие не только его ощущение и эмоциональные аспекты, но и дополнительную двигательную область, которая, как полагают, участвует в формировании расчесывания. Формирующийся при этом спинномозговой рефлекс, приводящий к расчесыванию, очень стоек. Это объясняет то, что после устранения причины зуда, например дерматита, ощущение зуда может сохраняться длительно [2, 3]. В развитии зуда участвует множество биологически активных веществ: медиаторы зуда. В возникновении зуда играют важную роль как центральные, так и периферические медиаторы. Медиаторами зуда являются: 1) биогенные амины: гистамин, серотонин (5-гидрокситриптамин), допамин, адреналин, норадреналин, мелатонин; 2) протеазы: триптаза, химаза, калликреин, папаин, карбоксипептидаза; 3) нейропептиды: субстанция P, кальцитонин-ген-связанный пептид, нейротензин, вазоактивный интестинальный пептид, соматостатин, α- и β-меланоцитстимулирующий гормон, брадикинин, эндотелин, нейрокинины A и B, холецистокинин, бомбезин; 4) опиоиды: эндорфины, мет-энкефалин, лей-энкефалин; 5) эйкозаноиды: простагландины E1, E2, H2, лейкотриен B4; 6) цитокины: ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-31, α- и β-фактор некроза опухоли, эозинофильные белки; 7) нейтрофины и фактор роста нервов [2].

Несмотря на распространенность ЗКХ, не существует единой общепринятой классификации зудящих заболеваний. Первый принцип предполагаемой классификации утвержден на Международном форуме по изучению зуда [1, 4]. Предложены три группы состояний: зуд на больной (воспаленной) коже (I группа), зуд на здоровой (невоспаленной) коже (II группа) и зуд с тяжелыми хроническими вторичными повреждениями, такими как узловая почесуха (III группа). В настоящее время предлагаемая систематизация таких болезней фокусируется на клинических признаках и выделяет 6 категорий болезней, сопровождающихся зудом: I – ЗКХ, возникающий при дерматологических заболеваниях; II – ЗКХ при так называемых системных поражениях (заболеваниях внутренних органов); III – ЗКХ при нейропатиях; IV – ЗКХ при психических отклонениях. При наличии у больного нескольких причин зуда предложено обозначать его как V – смешанный, и, если причина не установлена - относить к категории VI – «другие». У пациентов с неидентифицированным основным заболеванием используются термины «зуд неизвестного или неопределенного происхождения» [2, 3, 5].

II категория - ЗКХ при так называемых системных поражениях (заболеваниях внутренних органов) включает в себя ЗКХ при нарушениях обмена веществ, связанных с эндокринными заболеваниями, заболеваниями почек, желудочно-кишечного тракта – печени и кишечника, менопаузой; инфекционными болезнями; гематологическими и лимфопролиферативными заболеваниями; новообразованиями; а также физиологическим состоянием – беременностью.

ЗКХ является частым дерматологическим симптомом и значительно ухудшает качество жизни пациентов. Наличие ЗКХ у 10-50 % взрослых пациентов может свидетельствовать о наличии заболеваний внутренних органов, входящих во II категорию классификации [6]. Для подбора адекватной терапии и успешности лечения ЗКХ необходимо верифицировать и проводить лечение вызывающего его заболевания.

Цели исследования

1. изучить структуру заболеваний внутренних органов, вызывающих ЗКХ, у больных в стационарном многопрофильном медицинском учреждении, и особенности ЗКХ при этих заболеваниях;
2. оценить эффективность различных схем лечения ЗКХ, выбранных с учетом заболеваний, его вызывающих;
3. оценить возможность широкого применения в клинической практике числовой рейтинговой шкалы (Numeric Rating Scale - NRS) для оценки выраженности ЗКХ у больных с целью объективизации выраженности зуда при первичной диагностике и определения эффективности лечения.

Пациенты и методы

В 2017-2018 гг. под нашим наблюдением в отделениях различного профиля в Главном военном клиническом госпитале им. академика Н. Н. Бурденко находилось 125 пациентов (83 мужчины и 42 женщины) с ЗКХ, который ассоциировался с заболеваниями внутренних органов. Гендерная асимметрия в исследовании связана со спецификой военно-медицинского учреждения. Было выделено пять групп пациентов в соответствии с группами заболеваний, вызывающих ЗКЖ. В первую группу вошли пациенты, у которых ЗКХ возникал при заболеваниях почек (n=20). Во вторую группу были включены больные, у которых ЗКХ возникал при заболеваниях печени (n=17). В третью группу вошли больные, у которых ЗКХ встречался при миелопролиферативных заболеваниях (n=24). В четвертую группу были включены пациенты с ЗКХ при лимфопролиферативных заболеваниях (n=32). В пятую группу включены пациенты с ЗКХ при эндокринных заболеваниях (n=32). Все исследуемые больные находились на стационарном лечении в профильных отделениях госпиталя, пациентам проводилась терапия основного заболевания и противозудная терапия и оценивались результаты лечения.

Эффективность схем лечения оценивалась по изменению выраженности зуда, определяемой при первичном и контрольных осмотрах. Промежуточная оценка эффективности лечения проводилась через 14 дней, при неэффективности или малой эффективности назначалась другая схема лечения или назначались дополнительные препараты. Заключительная оценка эффективности лечения проводилась через 30 дней терапии.

Выраженность зуда оценивалась по числовой рейтинговой шкале (Numeric Rating Scale - NRS) - цифровой версии визуальной аналоговой шкалы (Visual Analogue Scale - VAS). Пациенты оценивали выраженность зуда по числовой шкале из 11 значений (от 0 до 10) и субъективно определяли три показателя: текущая выраженность, наименьшая выраженность и наибольшая выраженность в течение 24 часов. Среднее значение из 3 оценок использовалось для определения уровня выраженности зуда у пациента в течение суток.

Выраженность зуда оценивалась в баллах следующим образом: 0 баллов - нет зуда; количество баллов 1 – 3 - невыраженный зуд; количество баллов 4 – 7 - умеренно выраженный зуд; количество баллов 8 – 10 - выраженный зуд.

В случае выписки пациента под амбулаторное наблюдение результаты оценки сообщались устно по телефону, возможность оценивать выраженность в устной форме является значимым преимуществом в сравнении с визуально-аналоговой шкалой (Visual Analogue Scale - VAS).

Лечение считалось эффективным при снижении выраженности зуда не менее, чем на 3 балла после 30 дней лечения.

Результаты и обсуждение

Структура заболеваний внутренних органов, являющихся причиной хронического кожного зуда у больных в нашем исследовании, представлена в таблице 1.

Таблица 1. Заболевания внутренних органов, являющиеся причиной хронического кожного зуда у больных в многопрофильном стационаре (n=125)

Table 1. Systemic origin of chronic itch in patients of a multidisciplinary hospital (n=125)

 

Группа больных Patients group	Группа нозологий Nosology group	Нозологии Nosology	Количество больных
			n	%
1	Заболевания почек Kidney diseases	Хроническая болезнь почек, терминальная почечная недостаточность Chronic Kidney Disease, terminal renal failure (CKD with TRF)	20	16
2	Заболевания печени Liver diseases	Синдром холестаза, Cholestasis syndrome	11	8,8
		Цирроз, Cirrhosis	6	4,8
		Всего по группе, In total	17	13,6
3	Миелопролиферативные заболевания Myeloproliferative diseases	Истинная полицитемия, True polycythemia	14	11,2
		Первичный миелофиброз, Primary myelofibrosis	5	4
		Гиперэозинофильный синдром, Hypereosinophilic syndrome	1	0,8
		Острый миелобластный лейкоз, Acute myeloid leukemia	3	2,4
		Хронический миелолейкоз, Chronic myeloid leukemia	1	0,8
		Всего по группе, In total	24	19,2
4	Лимфопролиферативные заболевания Lymphoproliferative diseases	Лимфома Ходжкина, Hodgkin's lymphoma	25	20
		Диффузная В-крупноклеточная лимфома, Diffuse B-large cell lymphoma	2	1,6
		Хронический лимфолейкоз, Chronic lymphocytic leukemia	3	2,4
		Т-клеточная лимфома кожи (грибовидный микоз), T-cell lymphoma of the skin (fungal mycosis)	2	1,6
		Всего по группе, In total	32	25,6
5	Эндокринные заболевания Endocrine diseases	Сахарный диабет, Diabetes mellitus	23	18,4
		Гипертиреоз, Hyperthyroidism	5	4
		Гипотиреоз, Hypothyroidism	4	3,2
		Всего по группе, In total	32	25,6

 

Изучены особенности клинической картины ЗКХ и противозудная эффективность лекарственных препаратов при различных заболеваниях внутренних органов у пациентов, находящихся в госпитале. Пациентам проводилась терапия основного заболевания, для лечения ЗКХ применялись наружные (топические) средства, препараты системной терапии и нефармакологические методы лечения зуда.

Всем пациентам с зудом было рекомендовано соблюдать общие правила ухода за кожным покровом: 1) находиться в прохладной окружающей среде, избегать перегревания, соблюдать оптимальную относительную влажность воздуха (50-60%) в помещении; 2) избегать раздражающих кожу тканей (из синтетических и шерстяных материалов), лучше использовать мягкую одежду из хлопка, проницаемую для воздуха; 3) не употреблять алкоголь, поскольку он расширяет подкожные сосуды; необходимо избегать других вазодилататоров, таких как кофеин и горячие ванны; 4) стараться исключить волнение, напряжение, отрицательное напряжение; при необходимости использовать релаксацию, антистрессовую терапию и аутогенную тренировку; 5) избегать частого использования мыла, применять моющие средства с низким рН фактором, необходимо увлажнять кожу после приема душа эмолентами.

I группа: ЗКХ при заболеваниях почек

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) - наиболее часто системное заболевание, которое сопровождает зуд. К сожалению, гемодиализ оказывает лишь незначительное влияние на зуд при ХПН. По данным большинства литературных источников, более половины пациентов, уже находящихся на гемодиализе, жалуются на кожный зуд различной степени выражености. Патофизиологические механизмы равзития этого зуда точно неизвестены. Вероятно участие метаболических факторов: повышенные концентрации двухвалентных ионов (кальция, магния), паратгормона, гистамина и триптазы, дисфункция периферических или центральных нервов, вовлечение опиоидных рецепторов (μ- и κ-рецепторы) и ксероз кожи [7, 8, 9]. В контролируемых исследованиях установлен хороший противозудный эффект у следующих препаратов: сорбенты, противоэпилептические средства Габапентин (Gabapentin) и Прегабалин (Pregabalin), селективный агонист к-опоидных рецепторов Налфурафин гидрохлорид (Nalfurafin hydrochloridum), иммуномодулятор талидомид (Thalidomidum) (в настоящее время не используется из-за тератогенности). Также эффективны были наружные средства (местнораздражающие средства капсаицин (Capsaicin) и анестетики) и ультрафиолетовая (УФ)-фототерапия лучами Б-диапазаона (диапозоны излучения – 290-320 нм). Сомнительный противозудный эффект наблюдался при применении блокирующего опиатные рецепторы препарата налтрексона (Naltrexone), селективного антагониста 5HT3-рецепторов ондансетрона (Ondansetron), секвестранта желчных кислот колестирамина (Colestyramine),  стабилизаторов мембран тучных клеток кромоглициевой кислота (Cromoglicic acid) и кетотифена (Ketotifen), а также при использовании наружных средств (крем с эндоканнабиноидами, такролимус (Tacrolimus)) [5, 10].

В нефрологическом отделении и в отделении гемодиализа наблюдалось 20 больных с ХПН и наличием ЗКХ. Это составило 16% от всех пациентов, наблюдаемых в госпитале с ЗКХ. Зуд был локальный или генерализованный. Более выраженная интенсивность зуда определялась в области спины, верхних конечностей и гениталий. У некоторых пациентов длительно существующий ЗКХ приводил к возникновению лихенизации кожи. Почти у всех пациентов отмечалась диффузная сухость кожного покрова. Наиболее эффективными препаратами системной терапией были сорбент (полиметилсилоксана полигидрат (Polymethylsiloxane polyhydrate) - энтеросгель по 1 столовой ложки за 1 час до еды), габапентин (Gabapentin) 300 мг 3 раза в неделю после диализа, а наружной терапией – капсаицин (Capsaicin) в форме крема или мази. Менее эффективной была системная терапия – стабилизатор мембран тучных клеток кетотифен (Ketotifen) 1-2 мг/сутки, а также наружная терапия анестетиками: бензокаин (Benzocaine) или лидокаин (Lidocaine) в виде мази, спрея или геля, а также смесь прилокаина (Prilocaine) и лидокаина - крем Эмла (Emla). Также противозудным эффектом обладала УФ-фототерапия лучами Б-диапазаона. Кроме того, всем пациентам назначались эмоленты (жирные крема, восстанавливающие липидную пленку) для устранения сухости кожного покрова.

II группа: ЗКХ при заболеваниях печени

По данным литературы, ЗКХ является одним из частых симптомов, встречающихся у пациентов с хроническими заболеваниями печени, особенно при синдроме холестаза. Зуд при этом характеризуется циклическим ритмом, с наибольшей интенсивностью в вечернее и раннее ночное время. ЗКХ обычно имеет тенденцию к увеличению при повышении температуры окружающей среды. У женщин с холестазом часто наблюдается усиление зуда во время прогестероновой фазы менструального цикла, на поздних сроках беременности и при заместительной гормональной терапии. Патофизиологические механизмы зуда у пациентов с заболеваниями печени точно неизвестены. Одна из гипотез связывает печеночный зуд с высоким тонусом опиоидных рецепторов, влияющих на нейротрансмиссию. В крови у пациентов с холестазом повышенны уровни аутотаксина (фермент, который метаболизирует лизофосфатидилхолин в лизофосфатидиловую кислоту). Нет корреляции между концентрации желчных кислот в крови и выраженностью зуда [11, 12, 13]. Урсодезоксихолевая кислота является общепринятым препаратом для лечения первичного билиарного холангита и первичного склерозирующего холангита. Несмотря на то, что применение этого препарата ассоциируется с гистологическими улучшениями, но он оказался мало эффективным в лечении зуда при данных заболеваниях [11, 14, 15]. Однако, у беременных с холестазом он нормализовывал биохимические показатели крови (аспартатаминотрансфераза, щелочная фосфатазы) и обладал хорошим противозудным действием [16]. В настоящее время для лечения холестатического зуда рекомендуются следующие препараты: секвестрант желчных кислот колестирамин (Colestyramine), антибиотик группы ансамицинов рифампицин (Rifampicin) (в течение 2-х недель из-за возможных побочных эффектов), антагонист μ-опиоидных рецепторов (налтрексон (Naltrexone) 50 мг/сутки или налоксон (Naloxone) 0,2 мкг/кг/сутки), антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (сертралин (Sertraline) 75-100 мг/сутки). При неэффективности вышеперечисленных средств возможно применение в качестве противозудной терапии плазмафереза и экстракорпорального альбуминового диализа, а также УФ-фототерапия лучами Б-диапазаона [5, 11, 13].

II группа включала 17 больных с заболеваниями печени, наблюдающихся в гастроэнтерологических отеделениях (11 случаев с наличием синдрома холестаза и 6 пациентов с верифицированным циррозом печени), у которых отмечался ЗКХ. Это составило 13,6% от всех пациентов, наблюдаемых в госпитале с ЗКХ. Зуд первоначально возникал в области кистей, стоп и участков кожи, подверженных давлению. В дальнейшем ЗКХ становился генерализованным и усиливался ночью. При длительном существовании генерализованного ЗКХ развивалась реактивная гиперпигментация кожи спины.

При холестазе у пациентов с повышенным уровнем холестерина в качестве противозудной терапии всем пациентам назначали секвестрант желчных кислот колестирамин (Colestyramine) 4-16 г/сутки и урсодезоксихолевую кислоту (Ursodeoxycholic acid) 12-15 мг/кг/сутки, а при не эффективности колестирамина и возникновении побочных эффектов от него назначали антибиотик группы ансамицинов рифампицин (Rifampicin) 300-600 мг/сутки в течение недели для устранения зуда и инфекционного компонента при холестазе. Наружно применяли ингибитор кальциневрина такролимус (Tacrolimus) в виде мази 0,1%. У 6 пациентов с различными видами цирроза печени (первичный биллиарный, алкогольный, идиопатический) в качестве системной противозудной терапии назначали урсодезоксихолиевую кислоту (Ursodeoxycholic acid)  12-15 мг/кг/сутки, блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов 1-го или 2-го поколения с седативным эффектом (хлоропирамин (Chloropyramine), клемастин (Clemastine), лоратодин (Loratodinum) и др. - в вечернее время для снижения влияния седативного эффекта). У некоторых пациентов в качестве противозудной терапии использовали УФ-фототерапию лучами Б-диапазаона.

При биллиарном циррозе хороший противозудный эффект оказывала системная терапия глюкокортикостероидами (ГКС). Также пациентам с циррозами печени применяли наружные средства: антигистаминные (дифенгидрамин (Diphenhydramine) в виде псило-бальзама (Psilo-balsam), диметинден (Dimetindene) в виде фенистил-геля (Fenistil) гель), глюкокортикостероиды в виде крема и мази (акридерм, адвантан, элоком и др.).

III группа: ЗКХ при миелопролиферативных заболеваниях

ЗКХ встречается при следующих миелопролиферативных заболеваниях: истинная полицитемия, первичный миелофиброз, гиперэозинофильный синдром, острый миелобластный лейкоз, хронический миелолейкоз [17].

При истинной полицитемии ЗКХ встречается в 30-50% случаев [5, 17]. Такой зуд характеризуется ощущениями «покалывания», «пощипывания» кожи, ползания «мурашек». В некоторых случаях зуд может появиться за несколько лет до постановки диагноза. Зуд обычно возникает от контакта с водой любой температуры, но менее выражен от контакта с прохладной водой. Зуд может быть настолько сильным, что пациенты отказываются от любого контакта с водой. На возникновение зуда может повлиять повышенная потливость, например, после физической нагрузки, употребление алкоголя и резкое изменение температуры окружающей среды [18, 19]. Патофизиологические механизмы этого зуда точно неизвестны. Существуют исследования, в которых возникновение зуда при истинной полицитемии связывают с более интенсивной инфильтрацией мононуклеарных клеток и эозинофилов в зоне дермо-эпидермального соединения, а также с выраженной дегрануляцией тучных клеток после контакта с горячей водой [20]. Для устранения зуда при истинной полицитемии рекомендуется: 1) подщелачивание воды для мытья бикарбонатом натрия; 2) антагонисты серотонина, например, пизотифен (Pizotifen) по 0,5 мг 3 раза в день; 3) блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов с антисеротониновым действием, например, ципрогептадин (Cyproheptadine) (перитол) 4) анксиолитики с антисеротониновым действием, например, гидроксизин (Hydroxyzine) (атаракс); 4) блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов: циметидин (Cimetidine) 900 мг/день; 5) антидепресанты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, например, пароксетин (Paroxetine) 20 мг/сутки, флуоксетин (Fluoxetine) 10 мг/сутки; 6) ацетилсалициловая кислота (Acetylsalicylic acid); 7) секвестранты желчных кислот, например, колестирамин (Colestyramine); 8) УФ-фототерапия (ПУВА-терапия); 9) наружно – местнораздражающие средства, например, капсаицин (Capsaicin) [5, 18].

ЗКХ выявлен у 14 пациентов с истинной полицитемией в отделениях гематологического центра госпиталя. Зуд, как правило, возникал после купания и затем сохранялся в течение нескольких часов. ЗКХ исчезал при эффективном лечении основного заболевания. В качестве противозудной терапии наши пациенты получали блокатор Н1-гистаминовых рецепторов с антисеротониновым действием ципрогептадин (Cyproheptadine) 8-12 мг/сутки и/или стабилизатор мембран тучных клеток кетотифен (Ketotifen) по 1-2 мг/).

При других миелопролиферативных заболеваниях ЗКХ встречается значительно реже, чем при истинной полицитемии. Кроме того, эффективное противозудное лечение при этих заболеваниях не разработано. Зуд исчезал при эффективном лечении основного заболевания [17, 21].

В гематологическом центре госпиталя ЗКХ при первичном миелофиброзе был выявлен у 5 пациентов. По жалобам и клиническим проявлениям данный зуд очень схож с истинной полицитемией: зуд у всех обследованных пациентов также возникал при контакте с водой и распространялся по всему телу. ЗКХ при гиперэозинофильном синдроме обнаружен у одного пациента. ЗКХ при остром миелобластном лейкозе выявлен у 3 наших пациентов. Зуд был генерализованный и интенсивный, на коже определялись вторичные морфологические элементы в виде линейных экскориаций и геморрагических корочек. ЗКХ при хроническом миелолейкозе выявлен у 1 пациента. Кожный зуд был слабой интенсивности, но при этом он носил распространенный характер. Во всех случаях зуд исчезал после возникновения стойкой ремиссии основного заболевания.

IV группа: ЗКХ при лимфопролиферативных заболеваниях

ЗКХ может регистироваться при следующих лимфопролиферативных заболеваниях: лимфома Ходжкина (ЛХ), диффузная В-крупноклеточная лимфома, хронический лимфолейкоз, Т-клеточная лимфома кожи (грибовидный микоз) [22, 23, 24].

ЛХ нередко может проявляться неспецифическими изменениями кожного покрова, которые при этом заболевании встречаются в 30-50% случаев, и чаще всего выявляется ЗКХ [25, 26, 27]. ЗКХ может возникать на разных стадиях болезни и даже предшествовать поражению лимфатических узлов за месяцы и годы [26, 28]. ЗКХ начинается, как правило, на нижних конечностях. Характерно упорство и постоянство зуда. Ослабление или прекращение ЗКХ свидетельствует об улучшении состояния больного, а усиление зуда – об обострении болезни [24, 26]. Патофизиологические механизмы зуда при ЛХ точно неизвестены. Существуют предположения, что он может быть обусловлен следующими факторами: 1) высвобождение лейкопептидаз и брадикинина за счет аутоиммунного ответа на лимфоидные клетки; 2) высвобождение гистамина и влияние его на Н₂-гистаминовые рецепторы; данное обстоятельство объясняется противозудной эффективностью блокатора этих рецепторов - циметидина (Cimetidine); 3) эозинофилия и высокие уровни сывороточного IgE с кожным депо, которые способствуют высвобождению гистамина [29]. Самым эффективным методом лечения ЗКХ является успешная терапия ЛХ. Кроме того, в некоторых случаях противозудным действием обладает стабилизатор мембран тучных клеток кетотифен (Ketotifen) [5, 26].

ЗКХ при ЛХ выявлен у 25 пациентов, находящихся на лечении в гематологическом центре госпиталя. Как правило, он локализовался в начале на передней поверхности голеней. Интенсивность зуда была высокой, о чем свидетельство наличие биопсирующих расчесов. Нередко ЗКХ усиливался ночью. В дальнейшем зуд часто становился генерализованным. В лечение ЗКХ у пациентов с ЛХ нами применялась системная терапия: блокаторы H₁-гистаминновых рецепторов и/или стабилизатор мембран тучных клеток кетотифен (Ketotifen) 1-2 мг/сутки. В случае неэффективности в некоторых случаях дополнительно назначался противоэпилептический препарат габапентин (Gabapentin) в суточной дозе 900 мг. При отмене габапентина его суточную дозу снижали постепенно на протяжении 7 дней. Наружная терапия включала мази и крема с ГКС.

Патофизиологические механизмы зуда при других лимфоидных неоплазиях точно неизвестны, а варианты лечения не разработаны. Кроме того, зуд при других лимфопролиферативных заболеваниях регистрируется значительно реже, чем при ЛХ. Зуд исчезает, как правило, только при эффективном лечении основного заболевания [24, 26].

Нами выявлены пациенты с ЗКХ при следующих В-клеточных неоплазиях: диффузная В-крупноклеточная лимфома (n=3), хронический лимфолейкоз (n=2). У этих пациентом ЗКХ также был нередко мучительным, как при ЛХ и разрешался только на фоне успешного лечения основного заболевания.

ЗКХ за данный период наблюдения был выявлен у 2 пациентов с эритродермической формой грибовидного микоза, которые находились на стационарном лечении в кожно-венерологическом отделении госпиталя. ЗКХ является характерным симптомом для этой формы Т-клеточной лимфомы кожи [26, 27]. ЗКХ был мучительным, что требовало дополнительно к основной терапии назначение противозудной терапии. Использовали стабилизатор мембраны тучных клеток кетотифен (Ketotifen) 1-2 мг/сутки и противоэпилептическое средство габапентин (Gabapentin) в дозе 900 мг/сутки. Также применяли наружную терапию с добавлением ГКС, которая в этих случаях обладала противоопухолевым и противозудным действием.

V группа: ЗКХ при эндокринных заболеваниях

ЗКХ может регистироваться при следующих эндокринных заболеваниях: сахарный диабет, гипертиреоз, гипотиреоз.

ЗКХ при сахарном диабете возникает в результате структурных повреждений кожи и слизистых оболочек. Тщательный сбор анамнеза, обследование и исключение местного дерматологического заболевания позволяет связать возникновение зуда с наличием диабета [30, 31, 32]. При сахарном диабете локализованный зуд в перианальной области и в области половых органов нередко обусловлен кандидозом или дерматофитиями [1, 33]. На начальных этапах ЗКХ, обусловленный диабетом, носит локализованный характер: аногенитальная область, волосистая часть головы, нижние конечности, межпальцевые промежутки. Усиливается ночью, в тяжелых случаях принимает генерализованный характер. Нормализиция показателей углеводного обмена является необходимым условием для исчезновения зуда. При хроническом локализованном зуде применяется только наружная терапия (местнораздражающие средства левоментол (Levomenthol) 0,5-1% спиртовой раствор; каламин лосьон (Calamine lotion), содержащий каламин и оксид цинка; капсаицин (Capsaicin), глюкокортикостероиды, ингибитор кальциневрина такролимус (Tacrolimus), анестетики) и блокаторы H₁-гистаминновых рецепторов). При хроническом генерализованном зуде вариантами лечения являются местная противозудная терапия и системная (блокаторы H₁-гистаминновых рецепторов; блокатор обратного захвата норадреналина, обладающий антихолинергическим, антисеротониновым и антигистаминным действием - доксепин (Doxepin), противоэпилептическое средство Габапентин (Gabapentin)). Также может быть использована широкополосная или узкополосная УФ-фототерапия лучами Б-диапозона для купирования распространенного зуда [30, 31, 32].

В эндокринологическом отделении госпиталя у 23 пациентов был выявлен ЗКХ при сахарном диабете. Как правило, зуд был локализованным и отмечался на мошонки у мужчин и больших половых губах у женщин, а также на голенях и волосистой части головы. В нескольких случах регистировался диффузный зуд. Расчесы длительно не заживали, у пациентов с генерализованным зудом сформировались участки лихенизации. Дополнительно к лечению основного заболевания назначалась наружная терапия. При хроническом локализованном зуде нами обычно применялась следующая наружная терапия: местнораздражающие средства левоментол (Levomenthol)  0,5-1% спиртовой раствор; каламин лосьон (Calamine lotion), содержащий каламин и оксид цинка; ингибитор кальциневрина такролимус (Tacrolimus) в виде мази протопик 0,1%; иммунодепрессивное, противовоспалительное местное, дерматотропное средство пимекролимус (Pimecrolimus) в виде крема элидел 1%, блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов (дифенгидрамин (Diphenhydramine) в виде псило-бальзама (Psilo-balsam), фенистил (Fenistil) геля), местнораздражающее средство капсаицин (Capsaicin) в виде мази или крема, при этом одновременно назначалось одно или два наружных средства. Клиническая эффективность средств и схемы их сочетания определялась опытным путем. При хроническом генерализованном зуде наружная терапия дополнялась следующей системной терапией: блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов и стабилизатор мембран тучных клеток кетотифен (Ketotifen) 1-2 мг/сутки.

ЗКХ при гипертиреоидизме не является распространенным (менее 8% случаев при данном заболевании щитовидной железы). Точная причина такого зуда неизвестна, но, вероятнее всего, он объясняется воздействием тиреоидного гормона на кожу и активацией кининов за счет усиленного тканевого метаболизма. Это приводит к повышению температуры кожного покрова и уменьшению порога чувствительности к зуду в результате согревания, расширения сосудов кожи и усиления кровотока в них. Без успешного лечения основного заболевания любой метод противозудной терапии является не эффективным [5, 33, 34].

ЗКХ при гипертиреозе отмечался у 5 наблюдаемых пациентов, зуд был генерализованным. Проводилась противозудная системная терапия блокаторами H₁-гистаминовых рецепторов и наружная терапия кремами и мазями с ГКС. Данная терапия оказывала незначительный противозудный эффект. ЗКХ исчезал только после эффективной терапии основного заболевания.

Зуд при гипотиреозе возникает из-за сухости кожного покрова. Ксероз кожи частично объясняется сниженной секрецией эккринных потовых желез. При гистологическом исследовании выявляется атрофиях этих желез. Такой зуд хорошо реагирует на увлажнение и ожирение кожи [5, 33, 34].

ЗКХ при гипотиреозе обнаружен нами у 4 пациентов с диффузным ксерозом. Нами в лечении пациентов с ЗКХ при гипотиреозе применялись эмоленты (жирные крема, восстанавливающие липидную пленку) для устранения сухости кожи.

Таблица 2. Используемая противозудная терапия при заболеваниях внутренних органов

Table 2. Antipruritic therapy used in our patients with internal diseases

 

Вид терапии	Лекарственные средства / группы лекарственных средств / нефармакологические методы	Показания
Симптоматическая топическая (наружная) терапия Symptomatic topical skin therapy	ГКС, Glucocorticosteroids	Цирроз печени, грибовидный микоз, ЛХ и другие лимфопролиферативные заболевания Liver cirrhosis, Fungal mycosis, Hodgkin’s lymphoma and other lymphoproliferative diseases
	Иммунодепрессант ингибитор кальциневрина Такролимус, Tacrolimus	ХБП, синдром холестаза, сахарный диабет CKD, Cholestasis syndrome, Diabetes mellitus
	Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов (дифенгидрамин в виде псило-бальзама, диметинден в виде фенистил-геля) Antihistamines (Diphenhydramine - Psilo-balsam, Dimetindene – Fenistil)	Цирроз печени Liver cirrhosis
	Дерматотропный иммунодепрессант с противовоспалительным эффектом: Пимекролимус Pimecrolimus	Сахарный диабет Diabetes mellitus
	Местнораздражающие средства: капсаицин Capsaicin	ХБП, сахарный диабет CKD, Diabetes mellitus
	Анестетики, Local anesthetics	ХБП, сахарный диабет CKD, Diabetes mellitus
	Местнораздражающие средства: препараты с цинком, ментолом и камфорой (Каламин, левоментол) Zinc, Menthol and Camphor (Calamine, Levomenthol)	Сахарный диабет Diabetes mellitus
	Эмоленты, особенно после душа и купания Emollients, especially after showering and bathing	Всем пациентам, особенно с ХБП и гипотиреозом All patients, especially those with CKD and hypothyroidism
Лекарственная терапия Systemic therapy	Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов 1-го или 2-го поколения с седативным эффектом Antihistamines (1st and 2nd generation)	Цирроз печени, истинная полицитемия, первичный миелофиброз, ЛХ и другие состояния с ночным зудом Liver cirrhosis, true polycythemia, primary myelofibrosis, Hodgkin’s lymphoma and other conditions with nocturnal itching
	Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов 3-го поколения Antihistamines (3rd generation)	Цирроз печени, истинная полицитемия, первичный миелофиброз, ЛХ и другие состояния без ночного зуда Liver cirrhosis, true polycythemia, primary myelofibrosis, Hodgkin’s lymphoma and other conditions without nocturnal itching
	Стабилизатор мембраны тучных клеток (кетотифен) Mast cell inhibitors (Ketotifen)	ХБП, истинная полицитемия, первичный миелофиброз, ЛХ, грибовидный микоз, сахарный диабет CKD, True polycythemia, Primary myelofibrosis, Hodgkin's lymphoma, Fungoid mycosis, Diabetes mellitus
	ГКС Glucocorticosteroids	Первичный биллиарный цирроз Primary biliary cirrhosis
	Урсодезоксихолевая кислота Ursodeoxycholic acid	Заболевания печени, синдром холестаза, Liver diseases, Cholestasis syndrome
	Секвестрант желчных кислот колестирамин Колестирамин Colestyramine	Заболевания печени, синдром холестаза, Liver diseases, Cholestasis syndrome
	Противоэпилептические средства (габапентин) Antiepileptic drugs (Gabapentin)	ХБП, ЛХ, грибовидный микоз, сахарный диабет CKD, Hodgkin's lymphoma, Fungoid mycosis, Diabetes mellitus
	Блокатор обратного захвата норадреналина (доксепин) Noradrenaline (Norepinephrine)  reuptake inhibitor (Doxepin)	Сахарный диабет Diabetes mellitus
Нефармакологическая терапия Non-pharmacological therapy	УФ-фототерапия лучами Б-диапозона B-band UV phototherapy	ХБП, заболевания печени, сахарный диабет CKD, Liver diseases, Diabetes mellitus

Таблица 3. Эффективность применения различных схем лечения ЗКХ.

Table 3. The effectiveness of applying various treatment regimens for chronic skin itching.

Группа больных Patients group	Группа нозологий Nosology group	Применяемые схемы лечения	Среднесуточная выраженность зуда кожного, баллов The mean severity of skin itching, points
			Первичный осмотр Initially	Через 30 дней  лечения After 30 days treatment
1	Заболевания почек Kidney diseases	Энтеросгель по 1 столовой ложки за 1 час до еды, габапентин 300 мг 3 раза в неделю после диализа, наружно - крем или мазь капсаицин	8-9	2-3*
		Кетотифен 1-2 мг/сутки, наружно - анестетики	6-7	4-5
2	Заболевания печени Liver diseases	Холестаз: колестирамин 4-16 г/сутки, урсодезоксихолевая кислота 12-15 мг/кг/сутки, наружно – мазь 0,1% такролимус	8-9	1-2*
		Холестаз: рифампицин 300-600 мг/сутки в течение недели, урсодезоксихолевая кислота 12-15 мг/кг/сутки, наружно – мазь 0,1% такролимус	7-8	2-3*
		Алкогольный или идиопатический цирроз: урсодезоксихолиевая кислота 12-15 мг/кг/сутки, блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов 1-го или 2-го поколения с седативным эффектом, наружно – псило-бальзам или фенистил- гель или ГКС	7-8	2-3*
		Биллиарный цирроз: ГКС, урсодезоксихолиевая кислота 12-15 мг/кг/сутки, наружно – псило-бальзам или фенистил- гель или ГКС	7-8	2-3*
3	Миелопролиферативные заболевания Myeloproliferative diseases	ципрогептадин 8-12 мг/сутки и/или стабилизатор мембран тучных клеток кетотифен по 1-2 мг/сутки).	8-9	6-7
		эффективное лечение основного заболевания	8-9	0
4	Лимфопролиферативные заболевания Lymphoproliferative diseases	блокаторы H1-гистаминновых рецепторов и/или кетотифен 1-2 мг/сутки, наружно - ГКС	8-9	6-7
		Блокаторы H1-гистаминновых рецепторов и/или кетотифен 1-2 мг/сутки, габапентин 900 мг/сутки наружно – ГКС	8-9	4-5*
		эффективное лечение основного заболевания	8-9	0
5	Эндокринные заболевания Endocrine diseases	Сахарный диабет: блокаторы H1-гистаминовых рецепторов и/или кетотифен 1-2 мг/сутки, наружно – 0,5-1% спиртовой раствор левоментола, каламин лосьон, мазь 0,1% такролимус или крем пимекролимус	5-6	0-1*
		Сахарный диабет: наружно – псило-бальзам или фенистил гель, капсаицин	5-6	0-1*
		Гипертиреоз: блокаторы H1-гистаминовых рецепторов, наружно – ГКС	5-6	3-4
		Гипертиреоз: эффективное лечение основного заболевания	5-6	0
		Гипотиреоз: эмоленты	3-4	0-1*

* p <0,05

Выводы

Зуд кожный хронический является нередким симптомом, который возникает при заболеваниях внутренних органов. В Главном военном клиническом госпитале имени Н. Н. Бурденко за двухлетний период наблюдалось 125 человек с хроническим кожным зудом, из них 20 пациентов (16%) с хронической почечной недостаточностью, 17 (13,6%) с заболеваниями печени, 24 (19,2%) с миелопролиферативными, 32 (25,6%) лимфопролиферативными и 32 (25,6%) эндокринными заболеваниями.

Самым эффективным лечением зуда кожного хронического при заболеваниях внутренних органов является успешная терапия основного заболевания. У больных с миелопролиферативными, лимфопролиферативными заболеваниями и гипертиреозом ЗКХ исчезал полностью только после эффективной терапии основного заболевания.

Так как причины хронического зуда при системных заболеваниях разнообразны, то не может быть универсального подхода к противозудной терапии. К каждой форме зуда и к каждому пациенту должна быть подобрана индивидуальная противозудная терапия. Наиболее эффективными препаратами в лечении хронического зуда при хронической почечной недостаточности были сорбенты, габапентин и капсаицин в форме мази или крема, при холестазе – холестирамин, урсодезоксихолиевая кислота, рифампицин и такролимус в виде мази, при истинной полицитемии – блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов первого, второго или третьего поколения и кетотифен, при лимфоме Ходжкина и грибовидном микозе – кетотифен, габапентин и мази с глюкокортикостероидными добавками, при сахарном диабете – блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов, кетотифен и наружная терапия каламином, ментолом и капсаицином, при гипотериозе – эмоленты.

Числовая рейтинговая шкала является достоверной и надежной шкалой для измерения выраженности зуда. Однако, числовая рейтинговая шкала принимает во внимание только один компонент синдрома зуда - его выраженность, и, следовательно, не может учитывать всю сложность и особенности зуда, как распространенность, наличие расчесов, чистоту кожи, связь с температурой окружающей среды, временем суток, контактами с одеждой, водой и сухостью кожи.

1. Stander S., Weisshaar E., Mettang T., et al. Clinical classification of itch: a position paper of the International Forum for the Study of Itch // Acta Derm. Venereol. 2007, Vol. 87(4). P. 291-294. doihttps://doi.org/10.2340/00015555-0305.

2. Yosipovitch G., Dawn A.G., Greaves M.W. Патофизиология и клинические аспекты зуда / Дерматология Фицпатрика в клинической практике. Пер. с англ. М.: Издательство Пан-филова; БИНОМ. Лаборатория знаний, Т. 2. 2012. С. 985-96.

3. Pereira M.P., Stander S. Chronic Pruritus: Current and Emerging Treatment Options // Drugs. 2017. Vol. 77(9). P. 999-1007. doi:https://doi.org/10.1007/s40265-017-0746-9

4. Yosipovitch G., Bernhard J.D. Clinical practice. Chronic pruritus // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 368. P. 1625. doi:https://doi.org/10.1056/NEJMcp1208814

5. Weisshaar E., Szepietowski J.C., Darsow U. et al. European guideline on chronic pruritus // Acta Derm Venereol. 2012. Vol. 92(5). P. 563-581. doi:https://doi.org/10.2340/00015555-1400

6. Tarikci N., Kocatürk E., Güngör S. et al. Pruritus in Systemic Diseases: A Review of Etiologi-cal Factors and New Treatment Modalities // The Scientific World Journal. 2015. Vol. 2015. P. 803752. doi:https://doi.org/10.1155/2015/803752.

7. Urbonas A., Schwartz R.A., Szepietowski J.C. Uremic pruritus-an update // Am. J. Nephrol. 2001. Vol. 21. P. 343-350. doi:https://doi.org/10.1159/000046272

8. Virga G., Visentin I., La Milia V., Bonadonna A. Inflammation and pruritus in hemodialysis patients // Nephrol. Dial. Transplant. 2002. Vol. 17. P. 2164-2169. doi:https://doi.org/10.1093/ndt/17.12.2164

9. Combs S.A., Teixeira J.P., Germain M.J. Pruritus in kidney disease // Seminars in Nephrology. 2015. Vol. 35(4). P. 383-391. doi:https://doi.org/10.1016/j.semnephrol.2015.06.009

10. Khan T.M., Aziz A., Suleiman A.K. Effectiveness of posthemodialysis administration of pregabalin (75 mg) in treatment resistance uremia pruritus // J. Pharmacy and Bioallied Sciences. 2016. Vol. 8(1). P. 74-76. doi:https://doi.org/10.4103/0975-7406.171736

11. Tajiri К., Shimizu Y. Recent advances in the management of pruritus in chronic liver diseases // World J. Gastroenterol. 2017. Vol. 23(19). P. 3418-26. doi:https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i19.3418

12. Kremer A.E., Beuers U., Oude-Elferink R.P., Pusl T. Pathogenesis and treatment of pruritus in cholestasis // Drugs. 2008. Vol. 68. P. 2163-2182. doi:https://doi.org/10.2165/00003495-200868150-00006

13. Kremer A.E., Namer B., Bolier R., Fischer M.J., Oude Elferink R.P., Beuers U. Pathogenesis and Management of Pruritus in PBC and PSC // Dig. Dis. 2015. Vol. 33. Suppl. 2. P. 164-175. doi:https://doi.org/10.1159/000440829

14. Pares A., Caballeria L., Rodes J. Excellent long-term survival in patients with primary biliary cirrhosis and biochemical response to ursodeoxycholic Acid // Gastroenterology. 2006. Vol. 130. P. 715-720. doi:https://doi.org/10.1053/j.gastro.2005.12.029

15. Kuiper E.M., Hansen B.E., de Vries R.A. et al. Improved prognosis of patients with primary biliary cirrhosis that have a biochemical response to ursodeoxycholic acid // Gastroenterology. 2009. Vol. 136. P. 1281-1287. doi:https://doi.org/10.1053/j.gastro.2009.01.003

16. Glantz A., Marschall H.U., Mattsson L.A. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Relation-ships between bile acid levels and fetal complication rates // Hepatology. 2004. Vol. 40. P. 467-474. doi:https://doi.org/10.1002/hep.20336

17. Ламоткин И. А., Рукавицын А. О., Кристостурова О. В. Паранеопластический кож-ный зуд при миелопролиферативных заболеваниях // Военно-медицинский журнал. 2014. Т. 335. N 10. С. 69.

18. Siegel F.P., Tauscher J., Petrides P.E. Aquagenic pruritus in polycythemia vera: characteristics and influence on quality of life in 441 patients // American J. Hematology. 2013. Vol. 88(8). P. 665-669. doi:https://doi.org/10.1002/ajh.23474

19. Heitkemper T., Hofmann T., Phan, Ständer S. Aquagenic pruritus: associated diseases and clinical pruritus characteristics // J. der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft. 2010. Vol. 8(10). P. 797-805. doi:https://doi.org/10.1111/j.1610-0387.2010.07463.x

20. Abdel-Naser M.B., Zaki M.S., Vousa M.H., et al. Cutaneous mononuclear cells and eosino-phils are significantly increased after warm water challenge in pruritic areas of polycythemia vera // J. Cutan. Pathol. 2007. Vol. 34. P. 924-929. doi:https://doi.org/10.1111/j.1600-0560.2007.00927.x

21. Vaa B.E., Wolanskyj A.P., Roeker L., Pardanani A., Lasho T.L., Finke C.M., et al. Pruritus in primary myelofibrosis: clinical and laboratory correlates // Am. J. Hematol. 2012. Vol. 87(2). P. 136-138. doi:https://doi.org/10.1002/ajh.22215

22. Ламоткин И. А. Опухоли и опухолеподобные поражения кожи: Атлас. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. 166 с.

23. Ламоткин И. А. Клиническая дерматоонкология: атлас. М: БИНОМ. Лаборатория зна-ний, 2011. 499 с.

24. Ламоткин И. А., Рукавицын А.О., Кристостурова О. В. Паранеопластический кожный зуд при лимфопролиферативных заболеваниях // Военно-медицинский журнал. 2016. Т. 337. N 9. С. 59-60.

25. Ламоткин И.А., Серяков А.П. Поражения кожи при лимфогранулематозе // Военно-медицинский журнал. 1999. Т. 320. N 11. С. 34-39.

26. Ламоткин И.А. Онкодерматология. Атлас. Учебное пособие. М.: Лаборатория знаний, 2017. 878 с.

27. Гематология. Национальное руководство / Рукавицын О.А., Поп В.П., Агеева Т.А., Архипова Н.В., Байков В.В., Ламоткин И.А. и др. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2015. 776 с.

28. Rubenstein M., Duvic M. Cutaneous manifestations of Hodgkin's disease // International J. of Dermatology. 2006. Vol. 45(3). P. 251-256. doi:https://doi.org/10.1111/j.1365-4632.2006.02675.x

29. Bartus C.L., Parker S.R.S. Hodgkin lymphoma presenting as generalized pruritus in an ado-lescent // Cutis. 2011. Vol. 87(4). P. 169-172.

30. Al-Mutairi N., Zaki A., Sharma A.K., Al. Sheltawi M. Cutaneous manifestations of diabetes mellitus // Med. Princ. Pract. 2006. Vol. 15. P. 427-430. doi:https://doi.org/10.1159/000095488

31. Babakinejad P., Walton S. Diabetes and pruritus // Br. J. Diabetes. 2016. Vol. 16. P. 154-155. doi:https://doi.org/10.15277/bjd.2016.095

32. Etter L., Myers S.A. Pruritus in systemic disease: mechanisms and management // Dermatol. Clin. 2002. Vol. 20. P. 459-472. doi:https://doi.org/10.1016/s0733-8635(02)00011-6

33. Адаскевич В.П. Кожный зуд. Дерматологический и междисциплинарный феномен. М.: Издательство Панфилова; БИНОМ. Лаборатория знаний. 2014. 272 с.

34. Мерцалова И.Б. Кожный зуд // Лечащий врач. 2010. N 10. С. 18.