Введение

Синдром жировой эмболии (СЖЭ) является тяжелым осложнением раннего периода травматической болезни при массивных повреждениях костей и мягких тканей. Он связан с появлением интенсивной жировой глобулемии и проявляется в основном респираторной, неврологической и кожной симптоматикой [1]. Им сопровождается 90-100% скелетных травм, но клиническая картина СЖЭ развивается у 1-4% пострадавших [3, 4].

Прижизненная диагностика СЖЭ на стадии доклинических проявлений составляет не более 2%. В то время как жировые глобулы выявляются более чем у половины (до 60-90%) пострадавших при скелетной травме, клиника СЖЭ развивается лишь в 0,25-10% случаев, а летальность достигает от 2,5 до 47-67% [5]. Вероятность развития СЖЭ при травме определяется тяжестью и характером травматических повреждений, адекватностью и сроками оказания медицинской помощи, индивидуальными особенностями организма пострадавшего [6].

Согласно современным представлениям [7, 8] патофизиология этого состояния включает 2 стадии: механическую и биохимическую. Однако, биохимическая стадия является эффекторным элементом иммунопатологических процессов, которые отвечают за инициацию этого синдрома и рассматриваются как один из механизмов запуска иммунной системы посредством развития воспалительной реакции и своеобразного иммунного ответа, в механизмах которого еще предстоит разобраться.

Возникновение СЖЭ наиболее часто ассоциируется с механическими травмами костного скелета, оперативными вмешательствами на костном и связочном аппарате. Многочисленные травмы не только инициируют приток жировых компонентов (наиболее часто из трубчатых костей) в системную и легочную лимфоидную и сосудистую сеть, но также вызывают системный воспалительный ответ. Один из предполагаемых иммунопатологических механизмов основан на развитии воспалительной реакции на так называемые «стрессорные» молекулы – DAMPs (Damage associated molecular patterns), одной из которых является липопротеинлипаза, которая активируется циркулирующими катехоламинами, вырабатываемыми в стрессовых ситуациях. Липопротеинлипаза гидролизирует жировые эмболы до свободных жирных кислот, которые нарушают целостность и повышают проницаемость эндотелия, а, кроме того, сами являются «стрессорными» молекулами, в ответ на которые усиливается воспалительный иммунный ответ. В организме (сначала на локальном, а потом и на системном уровне) развивается патофизиологический процесс, который может усугубляться посредством появления других «стрессорных» молекул, усиливающих иммунопатологический ответ путем накопления продуктов протеолиза, метаболитов, повышения количества цитокинов и простагландинов, активации перекисного окисления липидов в легких и, как следствие, повреждения сурфактанта [9]. В конечном итоге, этот иммунопатологический процесс, характеризующийся сложным комплексом биохимических реакций, может приводить к повреждению легочной ткани пострадавшего. Результатом этого процесса являются нарушенный газообмен и дыхательная недостаточность с возможной сердечной и мозговой декомпенсацией.

В связи с этим, наибольшее внимание уделяется диагностике и лечению легочной формы СЖЭ, так как при таком развитии патологического процесса в легочном сосудисто-альвеолярном фильтре задерживаются до 80% циркулирующих в кровотоке жиров, что приводит к выраженным дыхательным нарушениям. [10]. Другие жировые эмболы блокируют микрососудистую сеть паренхиматозных органов и мозга. Оставшиеся в кровяном русле жиры подвергаются биохимическому липолизу до неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК), которые, по-видимому, и приводят к токсической дыхательной и сердечной недостаточности, неврологическим нарушениям [11, 12].

Разнообразие и неспецифичность клинических и лабораторных (иммунологических и биохимических) проявлений СЖЭ определили большое количество различных алгоритмов диагностики этого синдрома [13].

Диагностика СЖЭ представляет собой актуальную проблему современной неотложной хирургии, травматологии, нейрохирургии и реаниматологии. Глубокие костные повреждения при нейрохирургических оперативных вмешательствах, ассоциированные с наличием у пациентов синдрома костно-минеральных нарушений, которые значительно выражены у людей старшей возрастной группы, могут способствовать увеличению частоты и выраженности развития у пациентов СЖЭ [14]. Отдаленные последствия тяжелых травматологических оперативных вмешательств во многом зависят от своевременной диагностики и терапии СЖЭ в ранний послеоперационный период [15, 16]. В настоящее время разработаны и стандартизированы различные способы инструментальной оценки функциональных нарушений при СЖЭ. Но не менее важным методом оценки выраженности СЖЭ в клинических условиях является лабораторная диагностика – оценка содержания в биологических жидкостях маркеров патогенеза реактивных метаболических и функциональных нарушений.

Однако, по мнению специалистов, занимающихся этой проблемой, до сих пор нет общепризнанного лабораторного показателя этого патофизиологического процесса, который бы обладал высокой чувствительностью и специфичностью [17, 18].

Целью настоящей работы явилось рассмотрение механизмов патогенеза и диагностической значимости некоторых традиционных и новых методов лабораторной диагностики СЖЭ по литературным данным и результатам собственных проведенных исследований.

Существует мнение [3], что лабораторная диагностика развивающейся и развившейся жировой эмболии в ряде случаев затруднительна и лабораторные маркеры появляются на поздних стадиях развития осложнения. Среди диагностических критериев выделяют такие, как:

- наличие капель свободного жира в биологических жидкостях (кровь, моча, ликвор);

- стойкая анемия по причине патологического депонирования крови и токсического распада эритроцитов;

- изменения в моче, характерные для гломерулонефрита (эритроциты, лейкоциты, цилиндры, белок).

По мнению некоторых авторов [17, 5], жировая глобулемия остается единственным общепризнанным патогномоничным лабораторным маркером, предшествующим развитию СЖЭ. Этот показатель количественного содержания жировых глобул в крови при микроскопическом исследовании окрашенных мазков крови был предложен Bschoop и Haach (1963) [5].

В.М. Кустов и соавт. [19] предложили более удобный для клинического применения полуколичественный метод определения глобулемии, основанный на окрашивании крови насыщенным спиртовым раствором судана III и последующей световой микроскопии с фиксацией липидов в проходящем свете и оценкой по разработанным авторами критериям.

М.С.Белоус и соавт. [17] отметили, что в процессе такой визуализации часть исследуемого материала теряется, что в конечном итоге снижает точность проводимого измерения и не позволяет провести количественную и качественную объективную оценку жировой глобулемии. По модифицированному методу М.С.Белоуса и соавт. предлагалось окрашивать кровь суданом IV с последующей микроскопией и подсчитывать общее количество, размер и общую площадь глобул. Исследователи отмечают, что фотографирование микропрепарата повышает скорость определения, а компьютерная обработка фотографий позволяет проводить быстрый математический анализ результатов с получением количества, размера и общей площади глобул. Последующее вычисление количества эмболоопасного жира в объеме циркулирующей крови позволяет прогнозировать течение органных нарушений, которые возникают вследствие эмболизации микроциркуляторного русла. Авторы оценивают все глобулы размером ≥8 мкм как капилляроопасные эмболы, глобулы размером ≥50 мкм как артериолоопасные эмболы. Клиническое применение классификации позволяет повысить унификацию методов определения жировых глобул и оценить в динамике эффективность применяемых средств профилактики и лечения жировой эмболии.

По данным А.Ю.Яковлева, А.А.Певнева и соавт. [20, 21], использование модифицированной ими методики позволяет избежать недостатков методов В.М. Кустова [19] и В.А. Черкасова [22]: эмульгация жировых глобул 70% спиртом, перекрашивание препарата и его растрескивание, затруднение визуализации и подсчета глобул. Точность определения жировой глобулемии повысилась более чем в два раза. Исследователями были разработаны лабораторные критерии СЖЭ (табл. 1).

С.Г.Литвиненко и соавт. [23] применили модифицированную методику по A.R.Gurd (1970) [24]. Методика включала особенности подготовки препарата, окрашивания суданом IV с последующей микроскопией, подсчетом общего количества и диаметра жировых глобул по всей поверхности препарата и компьютерным расчетом суммарной площади жировых глобул. При этом цветовая гамма окрашенной жировой глобулы зависела от ее размера: чем меньше размер глобулы, тем она насыщеннее и ярче; по мере увеличения она бледнела и даже становилась бесцветной. Эти же авторы разработали методику по исследованию спинномозговой жидкости на наличие в ней капелек жира и выявили в ней жировые глобулы размером от 14 до 1023 мкм, введя термин «жировая ликвороглобулия».

Таблица 1. Лабораторные критерии СЖЭ (по А.Ю.Яковлеву и соавт. [12, 20, 25])

Table 1. Fat embolism syndrome laboratory tests (A.U.Yakovlev et al. [12, 20, 25])

По анализу лабораторных исследований глобул и их динамического исследования во времени некоторые исследователи [20] с высокой достоверностью могли определять время легочного повреждения, своевременно интенсифицировать профилактику СЖЭ и принимать решения об оперативной стабилизации зон переломов при тяжелой сочетанной травме в целях сокращения сроков лечения.

Жировая гиперглобулинемия, как указывали вышеописанные авторы, может считаться патогномоничным признаком СЖЭ. Однако в некоторых исследованиях [26] наличие жировых глобул было обнаружено в сыворотке крови более чем у 50% пациентов с переломами, в то же время СЖЭ у пациентов клинически не устанавливался. Все это вносит определенные трудности с установлением основных (базовых) методов лабораторной диагностики, на которые можно опираться при постановке столь грозного осложнения – СЖЭ.

В литературе встречаются работы [18, 26] по определению жировых глобул в моче для подтверждения синдромального диагноза СЖЭ, при этом четко прослеживаемой взаимосвязи выявлено не было.

Синдрому жировой эмболии часто сопутствуют анемия - у 70% больных и тромбоцитопения <150000/мм³ - у 50% больных [26, 27], или снижение гематокрита менее 28% и количества тромбоцитов <150000/мм³ – у 31,8% больных [12].

При рассмотрении данного вопроса с позиции вовлеченности иммунопатологических механизмов целесообразно проанализировать возможности методов лабораторной иммунологической диагностики для раннего выявления СЖЭ. В последние годы характерными являются попытки углубленного изучения и выявления специфических иммунологических маркеров, вместе с тем все большее внимание авторов привлекают особенности продукции биологических активных молекул, в частности цитокинов, молекул адгезии, среди которых выделяют интерлейкин-6 (ИЛ-6). В ряде исследований [5] показано, что в легких повышаются уровни медиаторов воспаления при развитии жировой эмболии, в том числе концентрация ИЛ-6, экспрессия белка-интегрина CD-11b, уровни E-селектина и наличие протеолитических ферментов, таких как эластазы. Отмечено и повышение концентраций ИЛ-6 и ФНО-α в случае множественных переломов костей. Установлено значительное увеличение этих медиаторов при жировой эмболии в жидкости бронхо-альвеолярного лаважа экспериментальных животных.

S.Prakash в 2013г. [28] продемонстрировал в экспериментах с животными, что уровень ИЛ-6 может служить ранним маркером СЖЭ, а его уровень в некоторых временных интервалах (12 часов после травмы, когда ИЛ-6 достигал максимума) коррелирует с увеличением вероятности развития СЖЭ. Авторы доказали, что уровень ИЛ-6 является чувствительным показателем повреждения тканей. Интерлейкин-6 является воспалительным маркером, продукция которого повышается в ранней фазе острого воспалительного ответа, что, по мнению ряда исследователей, может способствовать раннему выявлению и лечению жировой эмболии. Было высказано предположение, что развитие воспалительных изменений в легких, вероятно, усиливается вследствие токсического воздействия свободных жирных кислот, высвобождающихся вследствие расщепления жиров. Исследователи отмечают, что уровни ИЛ-6 в сыворотке крови коррелировали с количеством жира в гистологических препаратах легких.

Проведенные исследования [5] показали, что воспалительные изменения в легких опосредованы иммунологическими нарушениями, в то время как другие полагают, что жировые эмболы являются не единственной причиной СЖЭ. Несмотря на то, что жировая эмболия может развиваться в большинстве случаев при переломах длинных трубчатых костей, лишь в некоторых случаях развивается СЖЭ. Одним из возможных объяснений этого феномена является продукция медиаторов воспаления. Очевидно, что ИЛ-6 участвует в регуляции жирового обмена в тканях, активности липопротеинлипазы и влияет на уровень печеночных триглицеридов. Установлен полиморфизм гена ИЛ-6, который может приводить к изменениям интенсивности продукции данного интерлейкина. Изменения транскрипции ИЛ-6 могут приводить к измененной реакции на жировые эмболы в легких и сопровождаться развитием полномасштабного СЖЭ [5].  Также было показано, что объемные ортопедические операции вызывают увеличение концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови. По данным R.Yoga [29], эмболы являются своего рода триггером, запускающим в легких воспалительную реакцию, которая через некоторое время приводит к повышению уровня ИЛ-6.

Перспективным направлением является разработка специфических лабораторных молекулярных маркеров для ранней диагностики СЖЭ на доклинической стадии. Одним из таких маркеров может являться нейроглиальный белок S100B.

Нейроглиальный белок S100B – кальций-связывающий протеин, впервые описанный в 1965 г. Б.В. Моором [30]. Было установлено [18], что он является специфическим биохимическим маркером при повреждениях головного мозга. У обследованных пациентов с СЖЭ выявлялся повышенный уровень белка S100B по сравнению с контролем в 2,8-3,5 раза в 1-2 сутки посттравматического периода. А.Ю.Яковлев и соавт.[20] также дали положительную оценку определению артериовенозной разницы по белку S100B, содержащемуся в большом количестве не только в нервной ткани, но и в адипоцитах, как потенциального раннего диагностического критерия СЖЭ.

Среди факторов, которые были также оценены [9], – это концентрация высокомолекулярного сурфактантного белка D (SP-D) в сыворотке венозной крови. Легочный сурфактант представляет собой мультимолекулярный комплекс, состоящий из фосфолипидов и холестерина (90%) и белков сурфактанта (10%), которые необходимы для реализации биофизических свойств поверхностно-активных фосфолипидов. Основная функция SP-D в легком заключается в том, что он является регулятором уровня липидов в поверхностно-активных веществах легких. Потеря целостности аэрогематического барьера приводит к внутрисосудистому выходу секретируемых белков легкого, отеку в интерстициальном и альвеолярном пространстве. Таким образом, воспаление и травма влияют на синтез и секрецию SP-D в кровеносное русло при остром и хроническом повреждении легких.

В группе пациентов с развившимся СЖЭ выявлено увеличение концентрации SP-D в 2,1 раза по сравнению с группой сравнения (пациенты с политравмой без установленного СЖЭ). Это исследование [9] продемонстрировало, что SP-D является предиктором возникновения СЖЭ. Результаты этого исследования указывают на важность исследований в ранний посттравматический период у пациентов с политравмой концентрации SP-D в сыворотке. Концентрация SP-D сыворотки крови более 200 нг/мл в совокупности с кратковременным эпизодом гипоксии при пульсоксиметрии может указывать на более высокий риск развития СЖЭ.

Некоторыми авторами [12, 20] проводились исследования концентраций НЭЖК. Были определены высокая диагностическая ценность, чувствительность и специфичность нового диагностического маркера СЖЭ, которым выступила артериовенозная разница по свободным жирным кислотам, высвобождающимся из жировых глобул в малом круге кровообращения при участии липазы.

В другом исследовании [25] подтверждена высокая чувствительность и специфичность артериовенозной разницы по свободным жирным кислотам и белку S100B в момент манифестации легочной формы жировой эмболии. Это открывает перспективы для использования этих критериев для дифференциальной диагностики с другими состояниями, сопровождающимися развитием дыхательной недостаточности (пневмония, ОРДС, ушиб легкого и др.). В отношении последующего развития жировой эмболии доказана высокая прогностическая ценность содержания свободных жирных кислот более 1,3 ммоль/л и циркуляции жировых глобул размером более 50 мкм в крови при поступлении больного в стационар.

М.М. Габдуллин и соавт. [18, 27] считают, что концентрация липидов в крови неинформативна для диагностики, поскольку уровень циркулирующих жиров не коррелирует со степенью тяжести синдрома. Они предоставили данные о возможной гипокальциемии (за счет связывания свободных жирных кислот и кальция) и повышенном уровне липазы. Согласно их данным, отклонения от нормы тестов коагуляции могут включать удлинение протромбинового и частичного тромбопластинового времени, гипофибриногенемию, повышение продуктов деградации фибриногена. [31] При исследовании функции газообмена в артериальной крови определяют низкое парциальное давление кислорода (рO₂ – 50 мм рт. ст. или менее) и низкое парциальное давление углекислоты, связанное с респираторным алкалозом (рСO₂) [26, 32].

Клиническое наблюдение

Приводим собственные результаты исследований больного С., 20 лет. Поступил 27.07.2019 г. в реанимационное отделение стационара с диагнозом «Закрытый перелом обеих костей правой голени в средней трети со смещением отломков» после развития на второй день после травмы характерной для СЖЭ симптоматики: оглушенное сознание, гипоксемия – сатурация 85%, гипертермия 39ºС.

В период острых и подострых клинических проявлений предполагаемого СЖЭ (2-3-й день после появления признаков осложнения) были выполнены лабораторные исследования 27.07.2019 г.  и 29.07.2019 г. (табл.2).

Таблица 2. Динамика лабораторных показателей больного С.

Table 2. Laboratory tests results of patient S.

* См. рис. 1. Fig. 1

** на ИВЛ. Mechanical ventilation

*** См. рис. 2. Fig.2

Материалом для исследований служили артериальная и венозная кровь, моча. Исследования выполнялись в отделениях Центра клинической лабораторной диагностики ГВКГ им. академика Н.Н.Бурденко по стандартным технологическим процедурам и методикам.

Исследуемую венозную кровь, стабилизированную ЭДТА, центрифугировали со скоростью 2000 об/мин в течение 15 минут. Полученную плазму в количестве 2 мл помещали в микропробирку Эппендорфа. В плазму добавляли насыщенный спиртовой раствор Судана ΙΙΙ в количестве 0,02 мл. Перемешивали покачиванием. Через 1-2 минуты из смеси брали 0,01 мл плазмы и наносили на предметное стекло. Мочу для исследования подготавливали подобным же образом.

Полученные препараты исследовали в световом поле с использованием микроскопа Axio Scope A1 (производитель – Carl Zeiss) (увеличение ×1000) и с фотофиксацией c помощью камеры Cool Cube 1 (производитель – Meta Systems).

Оценка проводилась согласно рекомендациям и критериям, разработанным М.С. Белоусом и А.Ю. Яковлевым [12, 20, 25] (табл. 1). Жировые глобулы классифицировались по размерам: менее 8 мкм, от 8 до 20 мкм, 21-50 мкм, более 50 мкм.

Результаты

В исследуемом материале были выявлены нейтральные жиры в виде жировой глобулоемии, в крови диаметр основной массы глобул не превышал 8 мкм (85%), 13% составляли глобулы размером от 8 до 20 мкм и единичные крупные гранулы – более 50 мкм (2%), что позволяет расценить глобулоемию как капилляро- и артериолоопасную. На рис. 1 представлены микрофотографии обнаруженных у пациента жировых глобул в исследуемой крови разных размеров.

В моче были выявлены жировые шаровидные включения диаметром от 20 до 50 мкм, единичные жировые пятна (глобулоурия). На рис. 2 представлены найденные у пациента жировые включения в исследуемой моче разных диаметров.

Определялись лабораторные признаки функциональной печеночной и почечной недостаточности от 27.07.2019 г.: гипопротеинемия (49 г/л), протеинурия (0,3 г/л). При развитии СЖЭ у пациента отмечали признаки анемии – снижение гематокрита до 29-31% и гемоглобина до 110-112 г/л, что, кроме прочего, может быть ассоциировано с гемодилюцией при лечебных мероприятиях.

Анализ маркеров воспаления показывает, что в венозной крови от 27.07.2019 г. лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) составлял 5,3 ед. При этом были выявлены повышенные концентрации маркеров венозной крови от 29.07.2019 г.: ИЛ-6 – до 83,6 пг/л (более чем в 10 раз), С-реактивного белка –43,3 мг/л (в 8 раз), что свидетельствует о продолжающемся активном воспалительном процессе. Обращают на себя внимание нормальные значения ЛИИ – 2,1 ед. в тот период.

Обсуждение

Таким образом, в нашем наблюдении исследуемые маркеры (ИЛ-6 и СРБ) могут рассматриваться как предикторы СЖЭ. Однако, для окончательного решения возможности их использования в диагностике СЖЭ необходимо большее количество наблюдений пациентов с подтвержденным диагнозом СЖЭ с динамическим исследованием этих маркеров, что даже в условиях многопрофильного стационара с большой коечной емкостью представляет значительную трудность. Наличие повышенных концентраций маркеров (ИЛ-6 и СРБ) свидетельствует о вовлеченности воспаления как патофизиологического звена иммунопатологического процесса при СЖЭ.

На основании комплексных клинических и лабораторных полученных данных был сделан вывод о наличии у больного, с большой вероятностью, СЖЭ. После проведенной интенсивной терапии лабораторные показатели нормализовались, и больной на 4-е сутки был переведен в травматологическое отделение для оперативного лечения.

Таким образом, в вышеописанном случае в результате анализа полученных данных были определены наиболее информативные лабораторные показатели с точки зрения корреляции с объективным состоянием больного и динамикой развития болезни, основными из которых является определение величины липоглобулии в крови и моче с помощью окраски суданом III или IV. В качестве дополнительного диагностического маркера были использованы стандартные методики определения количества лейкоцитов, ЛИИ, ИЛ-6, СРБ. Сочетание клинических данных и таких лабораторных показателей, как выявление жировых глобул в венозной крови, моче, нормальной концентрации лейкоцитов, референсное или невысокое значение ЛИИ и сочетание с повышенными концентрациями ИЛ-6, СРБ могут настораживать в отношении возможного развития СЖЭ.

Заключение

Оценка и анализ применяющихся в современной практике лабораторных тестов свидетельствуют об их недостаточности для полноценной диагностики и мониторинга СЖЭ. Очевидно, что не все показатели имеют одинаковую диагностическую ценность, поскольку не являются синдромоспецифичными. Это ограничивает возможность использования отдельных аналитов (маркеров) в качестве самостоятельных диагностических и прогностических показателей. По всей видимости, только комплекс выполняемых методов, объединенных в регрессивную логистическую модель, поможет наиболее достоверно диагностировать это грозное осложнение. Наиболее значимыми в диагностике СЖЭ могут быть коэффициенты, полученные на основе регрессивного анализа. Именно такой подход позволит добиться максимальной сопоставимости результатов лабораторных исследований с реальными изменениями, происходящими в организме. Поэтому разработка и подбор оптимальных комбинаций тестов для изучения их диагностических значений – пороговых значений совместно с анализом чувствительности и специфичности, и моделей, включающих все диагностически важные тесты, позволят качественно и количественно оценить развитие СЖЭ, и в последующем осуществлять мониторинг этого грозного осложнения. [33].

Результаты приведенных в обзоре исследований и собственного наблюдения все же позволяют снизить «градус пессимизма» [20] в отношении прогноза и исхода СЖЭ при тяжелой сочетанной травме. Клинический опыт и современные методы диагностики СЖЭ будут способствовать оптимизации целенаправленной коррекции этого патологического состояния и совершенствованию контроля адекватности проводимого лечения [34].

1. Яковлев В.Н., Марченков Ю.В., Панова Н.С., Алексеев В.Г., Мороз В.В. Жировая эмболия // Общая реаниматология. 2013. Т.4. N 9. С. 8-50. doi:https://doi.org/10.15360/1813-9779-2013-4-50.

2. Berdai A.M. Le syndrome d'embolie graisseuse post traumatique. [Post-traumatic fat embolism syndrome] // The Pan African medical journal. 2014. Vol. 17. P. 83. doi: 10.11604/ pamj.2014.17.83.2062

3. Сиразитдинов С.Д., Панков И.О. Совершенствование методов диагностики и профилактики ранних осложнений травматической болезни при множественных переломах костей конечностей // Кафедра травматологии и ортопедии. 2016. N 1. С. 36-39.

4. Ткачук Е.А. Выраженность биохимических изменений в зависимости от тяжести травмы у пациентов с множественными закрытыми переломами костей конечностей / Е.А. Ткачук, Д.В. Самусенко, М.В. Стогов // Сб. матер. Всерос. науч.-практ. конф. «Новое в травматологии и ортопедии». Самара, 2012. С. 328-329.

5. Панков И.О., Габдуллин М.М., Емелин А.Л. Исследование интерлейкина-6 у пациентов с тяжелой травмой нижних конечностей, осложненных синдромом жировой эмболии // Современные проблемы науки и образования. 2016. N 2. С. 81

6. White T. Prevention of Fat Embolism Syndrome / T. White, B.A. Petrisor, M. Bhandar // Injury. 2006. Vol. 37, Suppl. P. 59-67.

7. Тихилов Р.М., Шаповалов В.М. Эмболия как осложнение при эндопротезировании. [Электронный ресурс]. - URL: https://trauma.ru/content/articles/detail.php?ELEMENT_ID=8803&sphrase_id=78737

8. García-Laorden M.I. Biomarkers for the acute respiratory distress syndrome: how to make the diagnosis more precise // Annals of translational medicine. 2017. Vol. 5(14). Р. 283. doihttps://doi.org/10.21037/atm.2017.06.49

9. Габдуллин М.М. Синдром жировой эмболии - прогностические факторы у пациентов с политравмой // Современные проблемы науки и образования. 2019. N 2.; URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=28786 (дата обращения: 29.05.2019).

10. Штейнле А.В. Синдром жировой эмболии (аналитический обзор) / А.В.Штейнле // Сибирский медицинский журнал. 2009. N 2. С. 117-126.

11. Кузьков В.В., Фот Е.В., Сметкин А.А., Комаров С.А., Киров М.Ю. Связь между концентрацией триглицеридов плазмы и тяжестью острого респираторного дистресс-синдрома // Общая реаниматология. 2012. Т. 8. N 1. С. 5-22.

12. Яковлев А.Ю., Певнев А.А., Абанин А.М., Серопян М.Ю. Роль неэтерифицированных жирных кислот в диагностике синдрома жировой эмболии // Клиническая лабораторная диагностика. 2017. Т. 62. N 5. С. 271-274. doi:https://doi.org/10.18821/0869-2084-2017-62-5-271-274.

13. Карпов В.О., Клеина И.В., Путков С.Б., Казаков С.П., Моруга Р.А. Практический выбор лабораторных методик для диагностики синдрома жировой эмболии // В сб. тезисов: Актуальные вопросы диагностики тяжести сочетанной травмы: Материалы Общерос. межвед. науч.-практ. конф. с международным участием. М.: ред. журнала «На боевом посту». 2017. С. 91-93.

14. Гизатуллин Ш.Х., Казаков С.П., Курносенко В.Ю. Синдром костно-минеральных нарушений - начальные проявления остеопороза у больных нейрохирургического профиля (патогенез и иммунопатогенез, клиническая лабораторная диагностика, алгоритм лечения, хирургическая тактика): учеб. пособие. М.: Московский государственный университет пищевых производств, Медицинский институт непрерывного образования, кафедра хирургических повреждений; Издательство «Эко-Пресс», 2019. 94 с.

15. Грицюк А.А., Лычагин А.В., Крюков Е.В., БрижаньЛ.К., Давыдов Д.В. Особенности протезирования локтевого сустава при ранениях и травмах: отдаленные результаты // Военно-медицинский журнал. 2017. Т. 338. N 12. С. 37-44.

16. Kwiatt M.E., Seamon M.J. Fat Embolism Syndrome // International Journal of Critical Illness and Injury Science. 2013. Vol. 3. P. 8-64.

17. Белоус М.С., Певнев А.А., Рябиков Д.В., Яковлев А.Ю. К вопросу о лабораторной диагностике жировой глобулемии // Клиническая лабораторная диагностика. 2018. Т. 63. N 10. С. 615-618. doi:https://doi.org/10.18821/0869-2084-2018-63-10-615-618

18. Габдуллин М.М., Митракова Н.Н., Коптина А.В. Исследование нейроглиального белка S100B для ранней диагностики синдрома жировой эмболии // Вестник новых медицинских технологий. 2013. Т. 20. N 3. С. 33.

19. Кустов В.М., Перфилетова П.Е., Нечуева И.Б. Роль лабораторных методов в диагностике жировой эмболии после операций на крупных суставах нижних конечностей // Гений ортопедии. 1997. N 3. С. 8-25.

20. Яковлев А.Ю., Певнев А.А., Рябиков Д.В., Прокин Е.Г., Серопян М.Ю., Белоус М.С., Чистяков С.И. Новое в диагностике и лечении синдрома жировой эмболии // Медицинский алфавит. 2017. Т. 2. N 17. С.9.

21. Яковлев А.Ю., Певнев А.А. Лабораторные методы диагностики жировой глобулемии (обзор литературы и собственные данные) // Медицинский альманах. 2016. N 45(5). С. 3-240.

22. Черкасов В.А., Литвиненко С.Г., Рудаков А.Г. Способ диагностики травматической жировой эмболии // Патент России N 2195659. 2000.

23. Литвиненко С.Г., Ладейщиков В.М., Попов А.В. Лабораторная диагностика жировой эмболии // Клиническая лабораторная диагностика. 2012. N 2. С. 22-24

24. Gurd A.R. Fat embolism: an aid to diagnosis. J Bone Joint Surg Br // 1970. Vol. 52. P. 732-737.

25. Яковлев А.Ю., Певнев А.А., Белоус М.С., Рябиков Д.В. Жировая эмболия - новое в диагностике, профилактике и лечении // Сборник тезисов IV Всероссийского конгресса с международным участием /Медицинская помощь при травмах и неотложных состояниях в мирное и военное время. Новое в организации и технологиях. СПб. 2019. -С. 272-274.

26. Сулейменов Б.К., Байтурсинов М.К., Мечтов аГ.К., Емельжанов К.Ш., Сулейменов К.М. Жировая эмболия в травматологии // Вестник КазНМУ. 2016. N 3-1. C. 90-94

27. Габдуллин М.М., Митракова Н.Н., Коптина А.В., Гатиатулин Р.Г., Роженцов А.А. Диагностическое значение белка S100B у больных с синдромом жировой эмболии // Врач-аспирант. 2013. Т. 58. N 3. С.36-43.

28. Prakash S., Sen R.K., Tripathy S.K. et al. Role of Interleukin-6 as an Early Marker of Fat Embolism Syndrome: A Clinical Study // Clin. Orthop. Relat. Res. 2013. V. 471. N 7. P. 2340-2346. doi:https://doi.org/10.1007/s11999-013-2869-y

29. Yoga R., Theis J., Walton M., Sutherland W. Interleukin-6 as an early marker for fat embolism. J Orthop Surg Res. 2009. Vol. 4. N 1. P. 18. doi: 10:1186/1749-799x-4-18.

30. Сорокина Е.Г. Белок S100B и аутоантитела к нему в диагностике повреждений мозга при черепно-мозговых травмах у детей // Журнал неврологии и психиатрии. 2010. T. 110. N 8. С. 30-35.

31. М.М. Габдуллин. Синдром жировой эмболии / М.М. Габдуллин, Н.Н. Митракова, А.А. Роженцов, А.В. Коптина, Р.В. Сергеев // Современные технологии в медицине. Нижний Новгород: Ниж ГМА Росздрава, 2012. N 1. С. 108-114.

32. Crocker G.H., Jones J.H. Effects of oleic acid-induced lung injury on oxygen transport and aerobic capacity // Respir. Physiol. Neurobiol. 2014. Vol. 196. P. 9-43.

33. Adeyinka A., Pierre Embolism L. Fat Embolism. StatPearls. 2019. [Электронный ресурс]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499885/ (дата обращения: 20.03.2019).

34. Плахотина Е.Н., Бочаров С.Н. Жировая эмболия: патогенез, профилактика, лечение. Новосибирск: Наука, 2009. 150 с.