Введение

Синдром жировой эмболии (СЖЭ) является тяжелым осложнением раннего периода травматической болезни при массивных повреждениях костей и мягких тканей. Он связан с появлением интенсивной жировой глобулемии и проявляется в основном респираторной, неврологической и кожной симптоматикой [1]. Им сопровождается 90-100% скелетных травм, но клиническая картина СЖЭ развивается у 1-4% пострадавших [3, 4].

Прижизненная диагностика СЖЭ на стадии доклинических проявлений составляет не более 2%. В то время как жировые глобулы выявляются более чем у половины (до 60-90%) пострадавших при скелетной травме, клиника СЖЭ развивается лишь в 0,25-10% случаев, а летальность достигает от 2,5 до 47-67% [5]. Вероятность развития СЖЭ при травме определяется тяжестью и характером травматических повреждений, адекватностью и сроками оказания медицинской помощи, индивидуальными особенностями организма пострадавшего [6].

Согласно современным представлениям [7, 8] патофизиология этого состояния включает 2 стадии: механическую и биохимическую. Однако, биохимическая стадия является эффекторным элементом иммунопатологических процессов, которые отвечают за инициацию этого синдрома и рассматриваются как один из механизмов запуска иммунной системы посредством развития воспалительной реакции и своеобразного иммунного ответа, в механизмах которого еще предстоит разобраться.

Возникновение СЖЭ наиболее часто ассоциируется с механическими травмами костного скелета, оперативными вмешательствами на костном и связочном аппарате. Многочисленные травмы не только инициируют приток жировых компонентов (наиболее часто из трубчатых костей) в системную и легочную лимфоидную и сосудистую сеть, но также вызывают системный воспалительный ответ. Один из предполагаемых иммунопатологических механизмов основан на развитии воспалительной реакции на так называемые «стрессорные» молекулы – DAMPs (Damage associated molecular patterns), одной из которых является липопротеинлипаза, которая активируется циркулирующими катехоламинами, вырабатываемыми в стрессовых ситуациях. Липопротеинлипаза гидролизирует жировые эмболы до свободных жирных кислот, которые нарушают целостность и повышают проницаемость эндотелия, а, кроме того, сами являются «стрессорными» молекулами, в ответ на которые усиливается воспалительный иммунный ответ. В организме (сначала на локальном, а потом и на системном уровне) развивается патофизиологический процесс, который может усугубляться посредством появления других «стрессорных» молекул, усиливающих иммунопатологический ответ путем накопления продуктов протеолиза, метаболитов, повышения количества цитокинов и простагландинов, активации перекисного окисления липидов в легких и, как следствие, повреждения сурфактанта [9]. В конечном итоге, этот иммунопатологический процесс, характеризующийся сложным комплексом биохимических реакций, может приводить к повреждению легочной ткани пострадавшего. Результатом этого процесса являются нарушенный газообмен и дыхательная недостаточность с возможной сердечной и мозговой декомпенсацией.

В связи с этим, наибольшее внимание уделяется диагностике и лечению легочной формы СЖЭ, так как при таком развитии патологического процесса в легочном сосудисто-альвеолярном фильтре задерживаются до 80% циркулирующих в кровотоке жиров, что приводит к выраженным дыхательным нарушениям. [10]. Другие жировые эмболы блокируют микрососудистую сеть паренхиматозных органов и мозга. Оставшиеся в кровяном русле жиры подвергаются биохимическому липолизу до неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК), которые, по-видимому, и приводят к токсической дыхательной и сердечной недостаточности, неврологическим нарушениям [11, 12].

Разнообразие и неспецифичность клинических и лабораторных (иммунологических и биохимических) проявлений СЖЭ определили большое количество различных алгоритмов диагностики этого синдрома [13].

Диагностика СЖЭ представляет собой актуальную проблему современной неотложной хирургии, травматологии, нейрохирургии и реаниматологии. Глубокие костные повреждения при нейрохирургических оперативных вмешательствах, ассоциированные с наличием у пациентов синдрома костно-минеральных нарушений, которые значительно выражены у людей старшей возрастной группы, могут способствовать увеличению частоты и выраженности развития у пациентов СЖЭ [14]. Отдаленные последствия тяжелых травматологических оперативных вмешательств во многом зависят от своевременной диагностики и терапии СЖЭ в ранний послеоперационный период [15, 16]. В настоящее время разработаны и стандартизированы различные способы инструментальной оценки функциональных нарушений при СЖЭ. Но не менее важным методом оценки выраженности СЖЭ в клинических условиях является лабораторная диагностика – оценка содержания в биологических жидкостях маркеров патогенеза реактивных метаболических и функциональных нарушений.

Однако, по мнению специалистов, занимающихся этой проблемой, до сих пор нет общепризнанного лабораторного показателя этого патофизиологического процесса, который бы обладал высокой чувствительностью и специфичностью [17, 18].

Целью настоящей работы явилось рассмотрение механизмов патогенеза и диагностической значимости некоторых традиционных и новых методов лабораторной диагностики СЖЭ по литературным данным и результатам собственных проведенных исследований.

Существует мнение [3], что лабораторная диагностика развивающейся и развившейся жировой эмболии в ряде случаев затруднительна и лабораторные маркеры появляются на поздних стадиях развития осложнения. Среди диагностических критериев выделяют такие, как:

- наличие капель свободного жира в биологических жидкостях (кровь, моча, ликвор);

- стойкая анемия по причине патологического депонирования крови и токсического распада эритроцитов;

- изменения в моче, характерные для гломерулонефрита (эритроциты, лейкоциты, цилиндры, белок).

По мнению некоторых авторов [17, 5], жировая глобулемия остается единственным общепризнанным патогномоничным лабораторным маркером, предшествующим развитию СЖЭ. Этот показатель количественного содержания жировых глобул в крови при микроскопическом исследовании окрашенных мазков крови был предложен Bschoop и Haach (1963) [5].

В.М. Кустов и соавт. [19] предложили более удобный для клинического применения полуколичественный метод определения глобулемии, основанный на окрашивании крови насыщенным спиртовым раствором судана III и последующей световой микроскопии с фиксацией липидов в проходящем свете и оценкой по разработанным авторами критериям.

М.С.Белоус и соавт. [17] отметили, что в процессе такой визуализации часть исследуемого материала теряется, что в конечном итоге снижает точность проводимого измерения и не позволяет провести количественную и качественную объективную оценку жировой глобулемии. По модифицированному методу М.С.Белоуса и соавт. предлагалось окрашивать кровь суданом IV с последующей микроскопией и подсчитывать общее количество, размер и общую площадь глобул. Исследователи отмечают, что фотографирование микропрепарата повышает скорость определения, а компьютерная обработка фотографий позволяет проводить быстрый математический анализ результатов с получением количества, размера и общей площади глобул. Последующее вычисление количества эмболоопасного жира в объеме циркулирующей крови позволяет прогнозировать течение органных нарушений, которые возникают вследствие эмболизации микроциркуляторного русла. Авторы оценивают все глобулы размером ≥8 мкм как капилляроопасные эмболы, глобулы размером ≥50 мкм как артериолоопасные эмболы. Клиническое применение классификации позволяет повысить унификацию методов определения жировых глобул и оценить в динамике эффективность применяемых средств профилактики и лечения жировой эмболии.

По данным А.Ю.Яковлева, А.А.Певнева и соавт. [20, 21], использование модифицированной ими методики позволяет избежать недостатков методов В.М. Кустова [19] и В.А. Черкасова [22]: эмульгация жировых глобул 70% спиртом, перекрашивание препарата и его растрескивание, затруднение визуализации и подсчета глобул. Точность определения жировой глобулемии повысилась более чем в два раза. Исследователями были разработаны лабораторные критерии СЖЭ (табл. 1).

С.Г.Литвиненко и соавт. [23] применили модифицированную методику по A.R.Gurd (1970) [24]. Методика включала особенности подготовки препарата, окрашивания суданом IV с последующей микроскопией, подсчетом общего количества и диаметра жировых глобул по всей поверхности препарата и компьютерным расчетом суммарной площади жировых глобул. При этом цветовая гамма окрашенной жировой глобулы зависела от ее размера: чем меньше размер глобулы, тем она насыщеннее и ярче; по мере увеличения она бледнела и даже становилась бесцветной. Эти же авторы разработали методику по исследованию спинномозговой жидкости на наличие в ней капелек жира и выявили в ней жировые глобулы размером от 14 до 1023 мкм, введя термин «жировая ликвороглобулия».

Таблица 1. Лабораторные критерии СЖЭ (по А.Ю.Яковлеву и соавт. [12, 20, 25])

Table 1. Fat embolism syndrome laboratory tests (A.U.Yakovlev et al. [12, 20, 25])

По анализу лабораторных исследований глобул и их динамического исследования во времени некоторые исследователи [20] с высокой достоверностью могли определять время легочного повреждения, своевременно интенсифицировать профилактику СЖЭ и принимать решения об оперативной стабилизации зон переломов при тяжелой сочетанной травме в целях сокращения сроков лечения.

Жировая гиперглобулинемия, как указывали вышеописанные авторы, может считаться патогномоничным признаком СЖЭ. Однако в некоторых исследованиях [26] наличие жировых глобул было обнаружено в сыворотке крови более чем у 50% пациентов с переломами, в то же время СЖЭ у пациентов клинически не устанавливался. Все это вносит определенные трудности с установлением основных (базовых) методов лабораторной диагностики, на которые можно опираться при постановке столь грозного осложнения – СЖЭ.

В литературе встречаются работы [18, 26] по определению жировых глобул в моче для подтверждения синдромального диагноза СЖЭ, при этом четко прослеживаемой взаимосвязи выявлено не было.

Синдрому жировой эмболии часто сопутствуют анемия - у 70% больных и тромбоцитопения <150000/мм³ - у 50% больных [26, 27], или снижение гематокрита менее 28% и количества тромбоцитов <150000/мм³ – у 31,8% больных [12].

При рассмотрении данного вопроса с позиции вовлеченности иммунопатологических механизмов целесообразно проанализировать возможности методов лабораторной иммунологической диагностики для раннего выявления СЖЭ. В последние годы характерными являются попытки углубленного изучения и выявления специфических иммунологических маркеров, вместе с тем все большее внимание авторов привлекают особенности продукции биологических активных молекул, в частности цитокинов, молекул адгезии, среди которых выделяют интерлейкин-6 (ИЛ-6). В ряде исследований [5] показано, что в легких повышаются уровни медиаторов воспаления при развитии жировой эмболии, в том числе концентрация ИЛ-6, экспрессия белка-интегрина CD-11b, уровни E-селектина и наличие протеолитических ферментов, таких как эластазы. Отмечено и повышение концентраций ИЛ-6 и ФНО-α в случае множественных переломов костей. Установлено значительное увеличение этих медиаторов при жировой эмболии в жидкости бронхо-альвеолярного лаважа экспериментальных животных.

S.Prakash в 2013г. [28] продемонстрировал в экспериментах с животными, что уровень ИЛ-6 может служить ранним маркером СЖЭ, а его уровень в некоторых временных интервалах (12 часов после травмы, когда ИЛ-6 достигал максимума) коррелирует с увеличением вероятности развития СЖЭ. Авторы доказали, что уровень ИЛ-6 является чувствительным показателем повреждения тканей. Интерлейкин-6 является воспалительным маркером, продукция которого повышается в ранней фазе острого воспалительного ответа, что, по мнению ряда исследователей, может способствовать раннему выявлению и лечению жировой эмболии. Было высказано предположение, что развитие воспалительных изменений в легких, вероятно, усиливается вследствие токсического воздействия свободных жирных кислот, высвобождающихся вследствие расщепления жиров. Исследователи отмечают, что уровни ИЛ-6 в сыворотке крови коррелировали с количеством жира в гистологических препаратах легких.

Проведенные исследования [5] показали, что воспалительные изменения в легких опосредованы иммунологическими нарушениями, в то время как другие полагают, что жировые эмболы являются не единственной причиной СЖЭ. Несмотря на то, что жировая эмболия может развиваться в большинстве случаев при переломах длинных трубчатых костей, лишь в некоторых случаях развивается СЖЭ. Одним из возможных объяснений этого феномена является продукция медиаторов воспаления. Очевидно, что ИЛ-6 участвует в регуляции жирового обмена в тканях, активности липопротеинлипазы и влияет на уровень печеночных триглицеридов. Установлен полиморфизм гена ИЛ-6, который может приводить к изменениям интенсивности продукции данного интерлейкина. Изменения транскрипции ИЛ-6 могут приводить к измененной реакции на жировые эмболы в легких и сопровождаться развитием полномасштабного СЖЭ [5].  Также было показано, что объемные ортопедические операции вызывают увеличение концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови. По данным R.Yoga [29], эмболы являются своего рода триггером, запускающим в легких воспалительную реакцию, которая через некоторое время приводит к повышению уровня ИЛ-6.

Перспективным направлением является разработка специфических лабораторных молекулярных маркеров для ранней диагностики СЖЭ на доклинической стадии. Одним из таких маркеров может являться нейроглиальный белок S100B.

Нейроглиальный белок S100B – кальций-связывающий протеин, впервые описанный в 1965 г. Б.В. Моором [30]. Было установлено [18], что он является специфическим биохимическим маркером при повреждениях головного мозга. У обследованных пациентов с СЖЭ выявлялся повышенный уровень белка S100B по сравнению с контролем в 2,8-3,5 раза в 1-2 сутки посттравматического периода. А.Ю.Яковлев и соавт.[20] также дали положительную оценку определению артериовенозной разницы по белку S100B, содержащемуся в большом количестве не только в нервной ткани, но и в адипоцитах, как потенциального раннего диагностического критерия СЖЭ.

Среди факторов, которые были также оценены [9], – это концентрация высокомолекулярного сурфактантного белка D (SP-D) в сыворотке венозной крови. Легочный сурфактант представляет собой мультимолекулярный комплекс, состоящий из фосфолипидов и холестерина (90%) и белков сурфактанта (10%), которые необходимы для реализации биофизических свойств поверхностно-активных фосфолипидов. Основная функция SP-D в легком заключается в том, что он является регулятором уровня липидов в поверхностно-активных веществах легких. Потеря целостности аэрогематического барьера приводит к внутрисосудистому выходу секретируемых белков легкого, отеку в интерстициальном и альвеолярном пространстве. Таким образом, воспаление и травма влияют на синтез и секрецию SP-D в кровеносное русло при остром и хроническом повреждении легких.

В группе пациентов с развившимся СЖЭ выявлено увеличение концентрации SP-D в 2,1 раза по сравнению с группой сравнения (пациенты с политравмой без установленного СЖЭ). Это исследование [9] продемонстрировало, что SP-D является предиктором возникновения СЖЭ. Результаты этого исследования указывают на важность исследований в ранний посттравматический период у пациентов с политравмой концентрации SP-D в сыворотке. Концентрация SP-D сыворотки крови более 200 нг/мл в совокупности с кратковременным эпизодом гипоксии при пульсоксиметрии может указывать на более высокий риск развития СЖЭ.

Некоторыми авторами [12, 20] проводились исследования концентраций НЭЖК. Были определены высокая диагностическая ценность, чувствительность и специфичность нового диагностического маркера СЖЭ, которым выступила артериовенозная разница по свободным жирным кислотам, высвобождающимся из жировых глобул в малом круге кровообращения при участии липазы.

В другом исследовании [25] подтверждена высокая чувствительность и специфичность артериовенозной разницы по свободным жирным кислотам и белку S100B в момент манифестации легочной формы жировой эмболии. Это открывает перспективы для использования этих критериев для дифференциальной диагностики с другими состояниями, сопровождающимися развитием дыхательной недостаточности (пневмония, ОРДС, ушиб легкого и др.). В отношении последующего развития жировой эмболии доказана высокая прогностическая ценность содержания свободных жирных кислот более 1,3 ммоль/л и циркуляции жировых глобул размером более 50 мкм в крови при поступлении больного в стационар.

М.М. Габдуллин и соавт. [18, 27] считают, что концентрация липидов в крови неинформативна для диагностики, поскольку уровень циркулирующих жиров не коррелирует со степенью тяжести синдрома. Они предоставили данные о возможной гипокальциемии (за счет связывания свободных жирных кислот и кальция) и повышенном уровне липазы. Согласно их данным, отклонения от нормы тестов коагуляции могут включать удлинение протромбинового и частичного тромбопластинового времени, гипофибриногенемию, повышение продуктов деградации фибриногена. [31] При исследовании функции газообмена в артериальной крови определяют низкое парциальное давление кислорода (рO₂ – 50 мм рт. ст. или менее) и низкое парциальное давление углекислоты, связанное с респираторным алкалозом (рСO₂) [26, 32].

Клиническое наблюдение

Приводим собственные результаты исследований больного С., 20 лет. Поступил 27.07.2019 г. в реанимационное отделение стационара с диагнозом «Закрытый перелом обеих костей правой голени в средней трети со смещением отломков» после развития на второй день после травмы характерной для СЖЭ симптоматики: оглушенное сознание, гипоксемия – сатурация 85%, гипертермия 39ºС.

В период острых и подострых клинических проявлений предполагаемого СЖЭ (2-3-й день после появления признаков осложнения) были выполнены лабораторные исследования 27.07.2019 г.  и 29.07.2019 г. (табл.2).

Таблица 2. Динамика лабораторных показателей больного С.

Table 2. Laboratory tests results of patient S.

* См. рис. 1. Fig. 1

** на ИВЛ. Mechanical ventilation

*** См. рис. 2. Fig.2

Материалом для исследований служили артериальная и венозная кровь, моча. Исследования выполнялись в отделениях Центра клинической лабораторной диагностики ГВКГ им. академика Н.Н.Бурденко по стандартным технологическим процедурам и методикам.

Исследуемую венозную кровь, стабилизированную ЭДТА, центрифугировали со скоростью 2000 об/мин в течение 15 минут. Полученную плазму в количестве 2 мл помещали в микропробирку Эппендорфа. В плазму добавляли насыщенный спиртовой раствор Судана ΙΙΙ в количестве 0,02 мл. Перемешивали покачиванием. Через 1-2 минуты из смеси брали 0,01 мл плазмы и наносили на предметное стекло. Мочу для исследования подготавливали подобным же образом.

Полученные препараты исследовали в световом поле с использованием микроскопа Axio Scope A1 (производитель – Carl Zeiss) (увеличение ×1000) и с фотофиксацией c помощью камеры Cool Cube 1 (производитель – Meta Systems).

Оценка проводилась согласно рекомендациям и критериям, разработанным М.С. Белоусом и А.Ю. Яковлевым [12, 20, 25] (табл. 1). Жировые глобулы классифицировались по размерам: менее 8 мкм, от 8 до 20 мкм, 21-50 мкм, более 50 мкм.

Результаты

В исследуемом материале были выявлены нейтральные жиры в виде жировой глобулоемии, в крови диаметр основной массы глобул не превышал 8 мкм (85%), 13% составляли глобулы размером от 8 до 20 мкм и единичные крупные гранулы – более 50 мкм (2%), что позволяет расценить глобулоемию как капилляро- и артериолоопасную. На рис. 1 представлены микрофотографии обнаруженных у пациента жировых глобул в исследуемой крови разных размеров.

В моче были выявлены жировые шаровидные включения диаметром от 20 до 50 мкм, единичные жировые пятна (глобулоурия). На рис. 2 представлены найденные у пациента жировые включения в исследуемой моче разных диаметров.

Определялись лабораторные признаки функциональной печеночной и почечной недостаточности от 27.07.2019 г.: гипопротеинемия (49 г/л), протеинурия (0,3 г/л). При развитии СЖЭ у пациента отмечали признаки анемии – снижение гематокрита до 29-31% и гемоглобина до 110-112 г/л, что, кроме прочего, может быть ассоциировано с гемодилюцией при лечебных мероприятиях.

Анализ маркеров воспаления показывает, что в венозной крови от 27.07.2019 г. лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) составлял 5,3 ед. При этом были выявлены повышенные концентрации маркеров венозной крови от 29.07.2019 г.: ИЛ-6 – до 83,6 пг/л (более чем в 10 раз), С-реактивного белка –43,3 мг/л (в 8 раз), что свидетельствует о продолжающемся активном воспалительном процессе. Обращают на себя внимание нормальные значения ЛИИ – 2,1 ед. в тот период.

Обсуждение

Таким образом, в нашем наблюдении исследуемые маркеры (ИЛ-6 и СРБ) могут рассматриваться как предикторы СЖЭ. Однако, для окончательного решения возможности их использования в диагностике СЖЭ необходимо большее количество наблюдений пациентов с подтвержденным диагнозом СЖЭ с динамическим исследованием этих маркеров, что даже в условиях многопрофильного стационара с большой коечной емкостью представляет значительную трудность. Наличие повышенных концентраций маркеров (ИЛ-6 и СРБ) свидетельствует о вовлеченности воспаления как патофизиологического звена иммунопатологического процесса при СЖЭ.

На основании комплексных клинических и лабораторных полученных данных был сделан вывод о наличии у больного, с большой вероятностью, СЖЭ. После проведенной интенсивной терапии лабораторные показатели нормализовались, и больной на 4-е сутки был переведен в травматологическое отделение для оперативного лечения.

Таким образом, в вышеописанном случае в результате анализа полученных данных были определены наиболее информативные лабораторные показатели с точки зрения корреляции с объективным состоянием больного и динамикой развития болезни, основными из которых является определение величины липоглобулии в крови и моче с помощью окраски суданом III или IV. В качестве дополнительного диагностического маркера были использованы стандартные методики определения количества лейкоцитов, ЛИИ, ИЛ-6, СРБ. Сочетание клинических данных и таких лабораторных показателей, как выявление жировых глобул в венозной крови, моче, нормальной концентрации лейкоцитов, референсное или невысокое значение ЛИИ и сочетание с повышенными концентрациями ИЛ-6, СРБ могут настораживать в отношении возможного развития СЖЭ.

Заключение

Оценка и анализ применяющихся в современной практике лабораторных тестов свидетельствуют об их недостаточности для полноценной диагностики и мониторинга СЖЭ. Очевидно, что не все показатели имеют одинаковую диагностическую ценность, поскольку не являются синдромоспецифичными. Это ограничивает возможность использования отдельных аналитов (маркеров) в качестве самостоятельных диагностических и прогностических показателей. По всей видимости, только комплекс выполняемых методов, объединенных в регрессивную логистическую модель, поможет наиболее достоверно диагностировать это грозное осложнение. Наиболее значимыми в диагностике СЖЭ могут быть коэффициенты, полученные на основе регрессивного анализа. Именно такой подход позволит добиться максимальной сопоставимости результатов лабораторных исследований с реальными изменениями, происходящими в организме. Поэтому разработка и подбор оптимальных комбинаций тестов для изучения их диагностических значений – пороговых значений совместно с анализом чувствительности и специфичности, и моделей, включающих все диагностически важные тесты, позволят качественно и количественно оценить развитие СЖЭ, и в последующем осуществлять мониторинг этого грозного осложнения. [33].

Результаты приведенных в обзоре исследований и собственного наблюдения все же позволяют снизить «градус пессимизма» [20] в отношении прогноза и исхода СЖЭ при тяжелой сочетанной травме. Клинический опыт и современные методы диагностики СЖЭ будут способствовать оптимизации целенаправленной коррекции этого патологического состояния и совершенствованию контроля адекватности проводимого лечения [34].

1. Yakovlev VN, Marchenkov YV, Panova NS, Alekseyev VG, Moroz VV. Fat Embolism. General Reanimatology. 2013;9(4):50. (In Russ.). doi:https://doi.org/10.15360/1813-9779-2013-4-50.

2. Berdai AM. Le syndrome d'embolie graisseuse post traumatique. [Post-traumatic fat embolism syndrome]. The Pan African Medical Journal. 2014;17:83. doihttps://doi.org/10.11604/pamj.2014.17.83.2062.

3. Sirazitdinov SD, Pankov IO. Improvement of methods of diagnosis and prevention of early complications of traumatic disease with multiple fractures of extremities. Kafedra travmatologii i ortopedii. 2016;1:36-39. (In Russ.).

4. Tkachuk EA, Samusenko DV, Stogov MV. Vyrazhennost' biohimicheskih izmenenij v zavisimosti ot tyazhesti travmy u pacientov s mnozhestvennymi zakrytymi perelomami kostej konechnostej [Abstract]. Sb. mater. Vseros. nauch.-prakt.konf. «Novoe v travmatologii i ortopedii». Samara; 2012. p. 328-329. (In Russ.).

5. Pankov IO, Gabdullin MM, Emelin AL. Issledovanie interlejkina-6 u pacientov s tyazheloj travmoj nizhnih konechnostej, oslozhnennyh sindromom zhirovoj embolii. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. [cited 2019 May 12]; 2016;2:[about 3 p.]. Available from: http://science-education.ru/ru/article/view?id=24272. (In Russ.).

6. White T, Petrisor BA, Bhandar M. Prevention of Fat Embolism Syndrome. Injury. 2006;37[Suppl.]:59-67.

7. Tihilov RM, Shapovalov VM. Emboliya kak oslozhnenie pri endoprotezirovanii. Kompaniya MosRentgen Centr. [cited 2019 May 29]; 2015[May 9]:[about 3 p.]. Available from: https://trauma.ru/content/articles/detail.php?ELEMENT_ID=8803&sphrase_id=787375. (In Russ.).

8. García-Laorden MI. Biomarkers for the acute respiratory distress syndrome: how to make the diagnosis more precise. Annals of translational medicine. 2017;5(14):283. doi:https://doi.org/10.21037/atm.2017.06.49

9. Gabdullin MM. Sindrom zhirovoj embolii − prognosticheskie faktory u pacientov s politravmoj. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. [cited 2019 May 29]; 2019;2:[about 3 p.]. Available from: http://science-education.ru/ru/article/view?id=28786. (In Russ.).

10. Shtejnle AV. Sindrom zhirovoj embolii (analiticheskij obzor). Sibirskij medicinskij zhurnal. 2009;2:117-126.

11. Kuzkov VV, Fot EV, Smetkin AA, Komarov SA, Kirov MY. The Relationship between the Plasma Triglyceride Concentration and the Severity of Acute Respiratory Distress Syndrome. General Reanimatology. 2012;8(1):22. (In Russ.). doi:https://doi.org/10.15360/1813-9779-2012-1-22.

12. Yakovlev AYu, Pevnev AA, Abanin AM, Seropyan MYu. Rol' neeterificirovannyh zhirnyh kislot v diagnostike sindroma zhirovoj embolii. Russian Clinical Laboratory Diagnostics Journal [Klinicheskaya laboratornaya diagnostika]. 2017;62(5):271-274. (In Russ.).

13. Karpov VO, Kleina IV, Putkov SB, Kazakov SP, Moruga RA. Prakticheskij vybor laboratornyh metodik dlya diagnostiki sindroma zhirovoj embolii [Abstract]. Sbornik tezisov: Aktual'nye voprosy diagnostiki tyazhesti sochetannoj travmy: Materialy Obshcheros. mezhved. nauch.-prakt. konf. s mezhdunarodnym uchastiem. Moscow: [red. zhurnala] Na boevom postu; 2017. p. 91-93. (In Russ.).

14. Gizatullin ShH, Kazakov SP, Kurnosenko VYu. Sindrom kostno-mineral'nyh narushenij - nachal'nye proyavleniya osteoporoza u bol'nyh nejrohirurgicheskogo profilya (patogenez i immunopatogenez, klinicheskaya laboratornaya diagnostika, algoritm lecheniya, hirurgicheskaya taktika): uchebnoe posobie. M: Izdatel'stvo Eko-Press; 2019. (In Russ.).

15. Gricyuk AA, Lychagin AV, Kryukov EV, Brizhan' LK, Davydov DV. Osobennosti protezirovaniya loktevogo sustava pri raneniyah i travmah: otdalennye rezul'taty. Voenno-medicinskij zhurnal. 2017;338(12):37-44. (In Russ.).

16. Kwiatt ME, Seamon MJ. Fat Embolism Syndrome. Int. J. Crit. Illn. Inj. Sci. 2013;3(1):64-68. doi:https://doi.org/10.4103/2229-5151.109426

17. Belous MS, Pevnev AA, Ryabikov DV, Yakovlev AYu. To the question of laboratory diagnostics of fat droplets. Russian Clinical Laboratory Diagnostics Journal [Klinicheskaya laboratornaya diagnostika]. 2018;63(10):615-618. (In Russ.). doi:https://doi.org/10.18821/0869-2084-2018-63-10-615-618

18. Gabdullin MM, Mitrakova NN, Koptina AV. The S100B Protein as Biomarker for Early Diagnosis of Fat Embolism Syndrome. Vestnik novyh medicinskih tekhnologij. 2013;20(3):33-36. (In Russ.).

19. Kustov VM, Perfiletova PE, Nechueva IB. Rol' laboratornyh metodov v diagnostike zhirovoj embolii posle operacij na krupnyh sustavah nizhnih konechnostej. Genij ortopedii. 1997;3:8-25. (In Russ.).

20. Yakovlev AYu, Pevnev AA, Ryabikov DV, Prokin EG, Seropyan MYu, Belous MS, Chistyakov SI. Novoe v diagnostike i lechenii sindroma zhirovoj emboli. Medicinskij alfavit. 2017;2(17):9. (In Russ.).

21. Yakovlev AYu, Pevnev AA. Laboratory methods of diagnostics of fat globulimia. Medicinskij al'manah. 2016;45(5):240-243. (In Russ.).

22. Cherkasov VA, Litvinenko SG, Rudakov AG, inventors and assignees. Sposob diagnostiki travmaticheskoj zhirovoj embolii. Patent Rossii N 2195659. 2000. (In Russ.).

23. Litvinenko SG, Ladeyshchikov VM, Popov AV. The laboratory diagnostics of fat embolism. Russian Clinical Laboratory Diagnostics Journal [Klinicheskaya laboratornaya diagnostika]. 2012;2:22-24. (In Russ.).

24. Gurd AR. Fat embolism: an aid to diagnosis. J Bone Joint Surg Br. 1970;52:732-737.

25. Yakovlev AYu, Pevnev AA, Belous MS, Ryabikov DV. Zhirovaya emboliya - novoe v diagnostike, profilaktike i lechenii [Abstract]. Sbornik tezisov IV Vserossijskogo kongressa s mezhdunarodnym uchastiem “Medicinskaya pomoshch' pri travmah i neotlozhnyh sostoyaniyah v mirnoe i voennoe vremya. Novoe v organizacii i tekhnologiyah”. 2019 Feb 15-16; St. Petersburg. p. 272-274. (In Russ.).

26. Suleimenov BK, Baitursinov MK, Mechtova GK, Emelzhanov KS, Sulejmenov KM. Fat embolism in traumatology. Vestnik KazNMU. 2016;3[-1]:90-94. (In Russ.).

27. Gabdullin MM, Mitrakova NN, Koptina AV, Gatiatulin RG, Rozhentsov AA. Variation neurospecific protein s100b in patients with fat embolism syndrome. Vrach-aspirant. 2013;58(3):36-43. (In Russ.).

28. Prakash S, Sen RK, Tripathy SK et al. Role of Interleukin-6 as an Early Marker of Fat Embolism Syndrome: A Clinical Study. Clin Orthop Relat Res. 2013;471(7):2340-2346. doi:https://doi.org/10.1007/s11999-013-2869-y

29. Yoga R, Theis J, Walton M, Sutherland W. Interleukin-6 as an early marker for fat embolism. J Orthop Surg Res. 2009;4(1):18. doihttps://doi.org/10.1186/1749-799x-4-18.

30. Sorokina EG, Semenova ZhB, Granstrem OK, et al. S100B protein and autoantibodies to S100B protein in diagnostics of brain damage in craniocerebral trauma in children. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry = Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2010;110(8): 30-35. (In Russ.).

31. Gabdullin MM, Mitrakova NN, Rozhencov AA, et al. Sindrom zhirovoj embolii. Sovremennye tekhnologii v medicine. 2012;1:108-114. (In Russ.).

32. Crocker GH, Jones JH. Effects of oleic acid-induced lung injury on oxygen transport and aerobic capacity. Respir. Physiol. Neurobiol. 2014;196:9-43. doi:https://doi.org/10.1016/j.resp.2014.02.012

33. Adeyinka A., Pierre L. Fat Embolism. StatPearls; c2000-01 [updated 2019 Feb 15; cited 2019 Mar 20]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499885/

34. Plahotina EN, Bocharov SN. Zhirovaya emboliya: patogenez, profilaktika, lechenie. Novosibirsk: Nauka; 2009. (In Russ.).